Esquisencefalia (Schizencephaly) – Genes SIX3, SHH, EMX2 y COL4A1.

La esquisencefalia (SCHZC) es una malformación cerebral extremadamente rara, caracterizada por surcos o hendiduras anormales en los hemisferios cerebrales. Las hendiduras hemisféricas cerebrales pueden ser unilaterales o bilaterales. Con frecuencia, los individuos con hendiduras en ambos hemisferios, presentan retrasos en el desarrollo y en las capacidades del habla, así como disfunciones córticoespinales. Los individuos con hendiduras más unilaterales, pueden presentar debilidad en un lado del organismo y poseer una inteligencia normal o casi normal. Otros signos y síntomas de la enfermedad pueden incluir microcefalia, retraso mental, hemiparesia o cuadriparesia, hipotonía, convulsiones e hidrocefalia.

Se han descrito dos tipos de esquisencefalia, dependiendo del tamaño del área involucrada y la separación de los labios de hendidura. La esquizencefalia tipo I no se asocia con hidrocefalia y el área de afección es pequeña, mientras que en la esquizencefalia tipo II hay una mayor área de afectación y se asocia con hidrocefalia. Las manifestaciones clínicas dependen de la gravedad de la lesión. Con frecuencia, los individuos con tipo I pueden tener convulsiones y espasticidad. Por lo general, en el tipo II, los individuos afectados presentan un fenotipo más grave que incluye retraso mental, convulsiones, hipotonía, espasticidad, incapacidad para caminar o hablar y ceguera.

Este proceso es debido a mutaciones en los genes SIX3, SHH, EMX2 y COL4A1.

El gen SIX3, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p21), codifica una proteína factor de transcripción que juega un papel importante en el desarrollo de los ojos y el cerebro anterior. La proteína SIX3 regula genes implicados en varias vías de señalización que son importantes para el desarrollo embrionario. Algunos de estos genes están activados por la proteína SIX3 y otros, están inactivos. Un gen que se activa por la proteína SIX3 es el gen SHH, que codifica una proteína denominada “Sonic Hedgehog”. Entre sus muchas funciones, la proteína “Sonic Hedgehog” ayuda a establecer los hemisferios del cerebro anterior. La proteína SIX3 también regula genes implicados en la formación del cristalino ocular y la retina. Las mutaciones del gen SIX3 interrumpen la capacidad de la proteína para unirse con el ADN. Como consecuencia, los genes implicados en el desarrollo del ojo y del cerebro anterior no están debidamente activados o reprimidos. Sin la actividad correcta de estos genes, los ojos no se formaran con normalidad y el cerebro no se separa en dos hemisferios.

El gen SHH, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q36), codifica una proteína “Sonic Hedgehog”. Esta proteína funciona como una señal química que es esencial para el desarrollo embrionario. La proteína “Sonic Hedgehog” desempeña un papel en el crecimiento celular, la especialización celular, y la conformación normal del organismo. Esta proteína es importante para el desarrollo del sistema nervioso central, los ojos, las extremidades, y muchas otras partes del organismo. La proteína “Sonic Hedgehog” es necesaria para el desarrollo del cerebro anterior. Esta proteína de señalización ayuda a establecer la línea media que separa los lados derecho e izquierdo del cerebro anterior. Específicamente, esta proteína establece la superficie ventral del cerebro anterior. Además, esta proteína y otras proteínas de señalización son necesarias para la formación de los hemisferios del cerebro. La proteína también desempeña un papel importante en la formación de los ojos. A comienzos del desarrollo, las células que se desarrollan en los ojos forman una única estructura denominada el campo ojo. Esta estructura se encuentra en el centro de la cara en desarrollo. La señalización de la proteína “Sonic Hedgehog” hace que el campo ojo se separe en dos ojos distintos. Las mutaciones en el gen SHH reducen o eliminan la actividad de esta proteína. Sin la actividad correcta de esta proteína, los ojos no se forman con normalidad y el cerebro no se separa en dos hemisferios. El desarrollo de otras partes de la cara es afectada si los ojos no se mueven de su posición correcta.

El gen EMX2, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q26.1), codifica un factor de transcripción que contiene homeobox que es el homólogo al gen 'espiráculos vacíos' de Drosophila. Este gen se expresa en tres tejidos: telencéfalo dorsal, neuroepitelio olfatorio, y del sistema urogenital. Se expresa en el telencéfalo dorsal durante el desarrollo estableciendo las áreas funcionales definidas. También se expresa en el neuroepitelio olfatorio embrionario y adulto donde se forma complejos con el factor de iniciación 4E (eIF4E) y, posiblemente, regula el transporte de ARNm o la traducción. En el sistema urogenital en desarrollo, se expresa en los tejidos epiteliales y está regulado negativamente por HOXA10. Puede funcionar en combinación con Otx1 / 2 para especificar destinos celulares en el sistema nervioso central en desarrollo. Las mutaciones en el gen EMX2 son una causa muy rara de esquisencefalia y dan lugar a la esquisencefalia tipo II. Estas mutaciones pueden ser heredadas o esporádicas. Una mutación identificada altera el empalme del primer intrón del gen EMX2, lo que conduce a la pérdida de su función. Su alteración, afecta a la migración neuroblástica y al patrón estructural del cerebro anterior.

El gen COL4A1, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q34), codifica un componente de colágeno de tipo IV, importante en la estructura de muchos tejidos en todo el organismo. Específicamente, este gen codifica la cadena alfa 1 de colágeno tipo IV. Los tipos de moléculas de colágeno IV se unen entre sí para formar redes de proteínas complejas. Estas redes de proteínas son el principal componente de las membranas basales. Las mutaciones en el gen COL4A1 impiden que se desarrollen correctamente la formación de redes de proteínas y membranas basales. Las mutaciones identificadas en el gen COL4A1, tienen lugar en residuos de glicina altamente conservadas en la repetición Gly-XY del colágeno dominio de triple helicoidal.

En la mayoría de los casos, la enfermedad es esporádica y no se hereda. Es probable que ciertos factores tales como infección, infarto, hemorragia o exposición a toxinas, durante el desarrollo embrionario conduzcan a la enfermedad. En los casos que los que la enfermedad es hereditaria, puede tener un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Por su parte, en la herencia autosómica recesiva ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con esquisencefalia (SCHZC), mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SIX3, SHH, EMX2 y COL4A1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).