Fibrilación auricular familiar (Familial atrial fibrillation) - Genes KCNQ1, KCNE2 y KCNJ2

La fibrilación auricular familiar es una enfermedad hereditaria que altera el ritmo cardíaco. Esta enfermedad se caracteriza por una actividad eléctrica sin coordinación en las aurículas, lo que provoca que el ritmo cardíaco se vuelva rápido e irregular. Si no se trata, este ritmo cardíaco anormal puede dar lugar a mareos, dolor precordial, palpitaciones, dificultad para respirar y síncope. La fibrilación auricular también aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular y muerte súbita. Las complicaciones de esta enfermedad pueden manifestarse a cualquier edad, aunque algunas personas nunca manifiestan problemas de salud asociados con la alteración.

Un porcentaje pequeño de todos los casos de fibrilación auricular familiar están asociados con cambios en los genes KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1), KCNE2 (potassium voltage-gated channel subfamily E regulatory subunit 2) y KCNJ2 (potassium voltage-gated channel subfamily J member 2). Estos genes, codifican proteínas que actúan como canales a través de la membrana celular. Estos canales transportan iones de potasio al interior y al exterior de las células. En el músculo cardíaco, los canales de iones codificados a partir de estos genes juegan un papel crítico en el mantenimiento del ritmo cardíaco normal. Las mutaciones en estos genes han sido identificadas en sólo unas pocas familias en todo el mundo. Estas mutaciones aumentan la actividad de los canales, que cambia el flujo de iones de potasio entre las células. Esta interrupción en el transporte de iones altera la forma en que el corazón late, aumentando el riesgo de síncope, accidente cerebrovascular y muerte súbita.

El gen KCNQ1 (potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5-p15.4), pertenece a una gran familia de genes que codifican los canales de potasio. Los canales creados con la proteína KCNQ1 se encuentran activos en el oído interno y en el músculo cardíaco. En el oído interno, estos canales ayudan a mantener el equilibrio iónico adecuado que se necesita para la audición normal. En el corazón, los canales están involucrados en la recarga del músculo cardíaco después de cada latido del corazón para mantener un ritmo regular. La proteína KCNQ1 también se codifica en el riñón, el pulmón, el estómago y el intestino, donde está implicada en el transporte de moléculas a través de las membranas celulares. Esta proteína interactúa con proteínas en la familia KCNE (tales como la proteína KCNE1) para constituir canales de potasio funcionales. Cuatro subunidades alfa codificadas a partir de la proteína KCNQ1 forman la estructura de cada canal. Una subunidad beta, a partir de una proteína KCNE, se une al canal y regula su actividad. Los cambios en el gen KCNQ1 son una causa poco frecuente de la fibrilación auricular familiar. Sin embargo, se han identificado varias mutaciones que alteran aminoácidos en la proteína KCNQ1. En las células del músculo cardíaco, las mutaciones parecen aumentar el flujo de iones de potasio a través del canal formado con la proteína KCNQ1, lo que altera el ritmo cardíaco normal.           

El gen KCNE2 (potassium voltage-gated channel subfamily E regulatory subunit 2), situado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q22.12), codifica una proteína que regula la actividad de los canales de potasio. La función específica de un canal de potasio depende de sus componentes proteicos y su ubicación en el organismo. La proteína KCNE2 regula varios canales iónicos, incluyendo un canal formado por proteínas codificadas por el gen KCNH2. Los canales creados con la proteína KCNH2 están presentes en el músculo cardíaco, donde se lleva a cabo el transporte de iones de potasio fuera de las células. Esta forma de transporte de iones está involucrada en la recarga del músculo cardíaco después de cada latido para mantener un ritmo regular. Las proteínas codificadas a partir de los genes KCNH2 y KCNE2 interactúan para formar un canal de potasio funcional. Cuatro subunidades alfa, cada una codificada a partir del gen KCNH2, forman la estructura de cada canal. Una subunidad beta, codificada a partir del gen KCNE2, se une al canal y regula su actividad. Se ha identificado una mutación en el gen KCNE2 asociada con la fibrilación auricular familiar. Esta mutación reemplaza el aminoácido arginina por el aminoácido cisteína en la posición 27 de la proteína codificada por el gen KCNE2 (Arg27Cys o R27C). En las células del músculo cardiaco, esta mutación parece aumentar el flujo de iones potasio a través de ciertos canales regulados por la proteína KCNE2, lo que altera el ritmo cardiaco normal. No está claro si la mutación R27C identificada es la causa directa de la fibrilación auricular en estos individuos.

El gen KCNJ2 (potassium voltage-gated channel subfamily J member 2), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24.3), pertenece a una gran familia de genes que codifican los canales de potasio. Los canales creados con la proteína KCNJ2 están activos en los músculos esqueléticos y en el músculo cardiaco. En el músculo esquelético, estos canales juegan un papel importante en la contracción y relajación que permite que el organismo se mueva. En el corazón, los canales están involucrados en la recarga del músculo cardiaco después de cada latido para mantener un ritmo regular. Los canales formados con la proteína KCNJ2 también pueden estar involucrados en el desarrollo óseo, pero su papel en este proceso no está claro. Se cree que una molécula denominada PIP2 debe unirse a los canales constituidos con la proteína KCNJ2 para que funcionen correctamente. PIP2, activa el canal iónico y ayuda a mantenerlo abierto, lo que permite que los iones fluyan a través de la membrana celular. Se ha identificado al menos una mutación en el gen KCNJ2 asociada con fibrilación auricular familiar. La mutación identificada sustituye el aminoácido valina por el aminoácido isoleucina en la posición 93 de la proteína KCNJ2 (Val93Ile o V93I). En las células del músculo cardiaco, esta mutación parece aumentar el flujo de iones de potasio a través del canal constituido con la proteína KCNJ2, lo que altera el ritmo cardiaco normal. No está claro si la mutación V93I identificada es la causa directa de la fibrilación auricular en estos individuos.

Además de las mutaciones en los genes KCNQ1, KCNE2 y KCNJ2, también se han descrito mutaciones en otros tipos de genes responsables del desarrollo de fibrilación auricular familiar. Algunos de estos genes codifican factores de transcripción cardiacos, que regulan la actividad de ciertos genes implicados en la formación y el desarrollo del corazón antes del nacimiento. Otros genes codifican unidades de elementos estructurales del músculo cardiaco, como los sarcómeros. Estas estructuras son necesarias para que el músculo cardiaco se contraiga y produzca la acción de bombeo del corazón.

  • ABCC9(ATP binding cassette subfamily C member 9), 12p12.1.
  • GJA5(gap junction protein alpha 5), 1q21.2.
  • KCNA5(potassium voltage-gated channel subfamily A member 5), 12p13.32.
  • KCNH2(potassium voltage-gated channel subfamily H member 2), 7q36.1.
  • LMNA (lamin A/C), 1q22.
  • MYL4(myosin light chain 4), 17q21.32.
  • NKX2-5 (NK2 homeobox 5), 5q35.1.
  • NPPA(natriuretic peptide A), 1p36.22.
  • NUP155 (nucleoporin 155), 5p13.2.
  • PRKAG2 (protein kinase AMP-activated non-catalytic subunit gamma 2), 7q36.1.
  • RYR2 (ryanodine receptor 2), 1q43.
  • SCN1B(sodium voltage-gated channel beta subunit 1), 19q13.11.
  • SCN2B(sodium voltage-gated channel beta subunit 2), 11q23.3.
  • SCN3B(sodium voltage-gated channel beta subunit 3), 11q24.1.
  • SCN4B(sodium voltage-gated channel beta subunit 4), 11q23.3.
  • SCN5A(sodium voltage-gated channel alpha subunit 5), 3p22.2.

Sin embargo, la mayoría de los casos de fibrilación auricular familiar no son debidos a mutaciones heredadas en genes individuales. Los poliformismos en más de dos docenas de genes parecen influir en la probabilidad de desarrollar la enfermedad. Cada uno de estos polimorfismos por sí solo tiene un pequeño efecto sobre el riesgo general, pero un individuo puede tener polimorfismos múltiples que en conjunto tienen un efecto significativo. Además de estas variaciones genéticas frecuentes, los factores de riesgo para la fibrilación auricular incluyen hipertensión, diabetes mellitus, un ictus previo, o aterosclerosis.

La fibrilación auricular familiar parece ser heredada con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En estos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor que tiene la enfermedad. Los poliformismos que aumentan el riesgo de fibrilación auricular también se pueden transmitir de generación en generación en las familias. Los individuos con estas variantes pueden tener antecedentes familiares de fibrilación auricular, pero en estos casos la afección no tiene un patrón claro de herencia autosómica dominante.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con fibrilación auricular familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KCNQ1, KCNE2 y KCNJ2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).