Deficiencia de tetrahidrobiopterina (Tetrahydrobiopterin deficiency) – Genes GCH1, PCBD1, PTS, y QDPR.

La deficiencia de tetrahidrobiopterina es una alteración rara caracterizada por la deficiencia de una molécula denominada tetrahidrobiopterina o BH4. Esta enfermedad altera las concentraciones de varias sustancias en el organismo, incluyendo la fenilalanina. Las concentraciones elevadas de fenilalanina están presentes desde comienzos de la infancia en personas con deficiencia de tetrahidrobiopterina no tratada. Esta enfermedad también altera las concentraciones de neurotransmisores. Los niños con deficiencia de tetrahidrobiopterina parecen normales al nacer pero, con el paso del tiempo, manifiestan problemas médicos que van desde leves a graves. Los signos y síntomas pueden incluir retraso mental, problemas progresivos con el desarrollo, alteraciones del movimiento, dificultad para tragar, convulsiones, problemas de conducta e incapacidad para controlar la temperatura corporal.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en uno de varios genes, incluyendo los genes GCH1, PCBD1, PTS, y QDPR. Estos genes codifican enzimas que ayudan a producir y reciclar tetrahidrobiopterina en el organismo. La tetrahidrobiopterina normalmente ayuda a procesar varios aminoácidos, incluyendo fenilalanina. También está implicado en la producción de los neurotransmisores. Específicamente, la tetrahidrobiopterina está involucrada en la producción de dopamina y serotonina. Entre sus muchas funciones, la dopamina transmite señales en el interior del cerebro para producir movimientos físicos suaves, mientras que la serotonina regula el estado de ánimo, la emoción, el sueño y el apetito. Si una de las enzimas no funciona correctamente debido a una mutación genética, la fenilalanina puede acumularse en la sangre y otros tejidos. Dado que las células nerviosas en el cerebro son particularmente sensibles a las concentraciones de fenilalanina, cantidades excesivas de esta sustancia puede causar daño cerebral. La deficiencia de tetrahidrobiopterina también puede alterar las concentraciones de ciertos neurotransmisores, que altera la función normal del cerebro. Estas anomalías son la base de la discapacidad intelectual y otros rasgos característicos de la enfermedad.

El gen GCH1, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q22.1-q22.2), codifica ciclohidrolasa GTP 1. Esta enzima está implicada en el primero de tres pasos en la producción de tetrahidrobiopterina (BH4). Se han identificado al menos 7 mutaciones en el gen GCH1que dan lugar a deficiencia de tetrahidrobiopterina. Cuando esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen GCH1, se conoce como deficiencia de ciclohidrolasa GTP 1 (GTPCH1). La deficiencia GTPCH1 representa alrededor del 4% de todos los casos de deficiencia de tetrahidrobiopterina. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos individuales en GTP ciclohidrolasa 1. Estas mutaciones reducen en gran medida o eliminan la actividad de esta enzima. Sin suficiente GTP ciclohidrolasa 1, se produce poco o nada de tetrahidrobiopterina. Como consecuencia, este cofactor no está disponible para participar en reacciones químicas tales como la conversión de la fenilalanina en tirosina. Si no se convierte la fenilalanina en tirosina, puede acumularse hasta concentraciones tóxicas en la sangre y otros tejidos. Además, una reducción en la actividad de GTP ciclohidrolasa 1 interrumpe la producción de ciertos neurotransmisores en el cerebro.

El gen PCBD1, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q22), codifica pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasa. Esta enzima ayuda a llevar a cabo un paso en la vía química que recicla tetrahidrobiopterina (BH4). Cuando la tetrahidrobiopterina interactúa con enzimas durante las reacciones químicas, el cofactor es alterado y debe ser reciclado a una forma utilizable. Pterina-4-alfa carbinolamina deshidratasa es una de dos enzimas que ayudan al reciclaje de tetrahidrobiopterina en el organismo. Se han descrito al menos 9 mutaciones en el gen PCBD1 que dan lugar a deficiencia de tetrahidrobiopterina. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones genéticas PCBD1, es conocida como deficiencia de alfa-deshidratasa carbinolamina pterina-4 (PCD). La deficiencia de PCD representa aproximadamente el 5% de todos los casos de deficiencia de tetrahidrobiopterina. Algunas de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en pterina-4-alfa carbinolamina deshidratasa, mientras que otras mutaciones introducen una señal de parada precoz en la codificación de esta enzima. Los cambios en pterin-4-alfa carbinolamina deshidratasa reducen la actividad de la enzima, que afecta a la capacidad del organismo para reciclar tetrahidrobiopterina. Como consecuencia, está disponible menos cofactor para participar en reacciones químicas tales como la conversión de fenilalanina en tirosina. Si no se convierte la fenilalanina en tirosina, el exceso se puede acumular en el torrente sanguíneo y en otros tejidos. Aunque las personas con deficiencia de PCD generalmente tienen niveles elevados de fenilalanina en la sangre, esta forma de deficiencia de tetrahidrobiopterina rara vez causa problemas médicos significativos. Es probable que otras enzimas puedan compensar la reducción de la actividad de pterina-4 alfa-carbinolamina deshidratasa en personas con mutaciones genéticas PCBD1.

El gen PTS, situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q22.3), codifica 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa. Esta enzima está implicada en el segundo de tres pasos en la producción de tetrahidrobiopterina (BH4). Se han encontrado más de 45 mutaciones en el gen PTS que dan lugar a deficiencia de tetrahidrobiopterina. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen PTS, se conoce como deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTS). La deficiencia de PTS es responsable de más de la mitad de todos los casos de deficiencia de tetrahidrobiopterina. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa, aunque algunas mutaciones insertan o eliminan pequeñas cantidades de ADN en el gen PTS o interrumpen la codificación de la enzima. Los cambios en 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa reducen o eliminan la actividad de la enzima en gran medida. Sin suficiente cantidad de esta enzima, se produce poco o nada de tetrahidrobiopterina. Como consecuencia, está disponible menos cofactor para participar en reacciones químicas tales como la conversión de fenilalanina en tirosina. Si no se convierte la fenilalanina en tirosina, puede acumularse hasta concentraciones tóxicas en la sangre y otros tejidos. Además, una reducción en la actividad de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa interrumpe la producción de ciertos neurotransmisores en el cerebro.

El gen QDPR, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p15.31), codifica dihidropteridina quinoide reductasa. Esta enzima ayuda a llevar a cabo un paso en la vía química que recicla tetrahidrobiopterina (BH4). Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen QDPR que dan lugar a deficiencia de tetrahidrobiopterina. Cuando la enfermedad es debida a mutaciones genéticas QDPR, se conoce como deficiencia de dihidropteridina reductasa (DHPR). La deficiencia DHPR representa alrededor de un tercio de todos los casos de deficiencia de tetrahidrobiopterina. La mayoría de las mutaciones del gen QDPR cambian los aminoácidos individuales en dihidropteridina quinoide reductasa, aunque algunas mutaciones insertan pequeñas cantidades de ADN en el gen QDPR o interrumpen la codificación de la enzima. Estos cambios reducen o eliminan la actividad de la enzima en gran medida. Sin suficiente cantidad de esta enzima, la tetrahidrobiopterina no se recicla correctamente.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de tetrahidrobiopterina, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GCH1, PCBD1, PTS y QDPR, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).