Raquitismo dependiente de vitamina D (Vitamin D-dependent rickets) - Genes CYP27B1, CYP2R1 y VDR

El raquitismo dependiente de vitamina D (VDDR), es una alteración genética del desarrollo óseo que da lugar a un reblandecimiento y debilitamiento de los huesos. Este proceso se ha clasificado en tres tipos en función de su causa genética: el tipo 1A (VDDR1A), el tipo 1B (VDDR1B) y el tipo 2A (VDDR2A), también conocido como raquitismo hereditario resistente a vitamina D (HVDRR). Además de estos tres tipos, existen evidencias de una forma muy rara y poco conocida designada como el tipo 2B (VDDR2B), cuya causa genética es desconocida.

Los signos y síntomas del raquitismo dependiente de la vitamina D comienzan unos meses después del nacimiento, y la mayoría son los mismos para todos los tipos. Estos signos incluyen dolor óseo, retraso del crecimiento y tendencia a la fractura, debido al debilitamiento; ensanchamiento de las metáfisis, especialmente en las rodillas, las muñecas y las costillas; anomalías dentales; hipotonía y debilidad muscular; y convulsiones; Además, los individuos afectados tienen por lo general hipocalcemia, hiperparatiroidismo secundario e hipofosfatemia,

Algunos rasgos distintivos de cada tipo son por ejemplo que las personas con VDDR1A y ​​VDDR1B tienen concentraciones anormalmente bajas de calcitriol y las personas con VDDR2A y VDDR2B tienen concentraciones anormalmente altas. La alopecia, puede ocurrir en algunos individuos con el tipo VDDR2A.

El raquitismo dependiente de vitamina D es debido a diferentes causas genéticas. El tipo VDDR1A es debido a mutaciones del gen CYP27B1 (cytochrome P450 family 27 subfamily B member 1), el tipo VDDR1B a mutaciones del gen CYP2R1 (cytochrome P450 family 2 subfamily R member 1) y el tipo VDDR2A se desarrolla como consecuencia de mutaciones en el gen VDR (vitamin D receptor). Estos genes están involucrados en la respuesta del organismo a la vitamina D. La vitamina D ayuda a mantener el equilibrio adecuado de varios minerales en el organismo, incluidos el calcio y el fosfato. Estos minerales son necesarios para muchas funciones, incluyendo los procesos metabólicos, la señalización entre células y la mineralización ósea.

El gen CYP2R1, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.2) y el gen CYP27B1, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q14.1), codifican las enzimas 25-hidroxilasa y 1α-hidroxilasa, respectivamente. Estas enzimas llevan a cabo las reacciones que convierten la vitamina D en su forma activa, calcitriol. Una vez convertido, el calcitriol se une al receptor de vitamina D (VDR), codificado a partir del gen VDR, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.11). Posteriormente, el complejo resultante calcitriol-VDR se une a regiones particulares de ADN y regula la actividad de los genes que responden a la vitamina D. Al activar o desactivar estos genes, el complejo calcitriol-VDR ayuda a controlar la absorción de calcio y fosfato y otros procesos que regulan las concentraciones de calcio en el organismo. La proteína VDR también está involucrada en el crecimiento del cabello a través de un proceso que no requiere la unión de calcitriol.

Se han descrito al menos cuatro mutaciones en el gen CYP2R1 en individuos con el tipo 1B (VDDR1B), 70 mutaciones en el gen CYP27B1 que dan lugar al desarrollo del tipo 1A (VDDR1A) y varias mutaciones en el gen VDR en personas con el tipo 2A (VDDR2A). Las mutaciones en cualquiera de estos genes hacen que el organismo no responda a la vitamina D. Las mutaciones del gen CYP2R1 y CYP27B1 reducen o eliminan la actividad de la enzima respectiva, lo que significa que la vitamina D no se convierte a su forma activa. La ausencia de calcitriol conlleva que los genes que responden a la vitamina D no se encuentren activos. Las mutaciones del gen VDR alteran el receptor de la vitamina D, con frecuencia impidiendo que el receptor interactúe con el calcitriol o con el ADN. Como consecuencia, VDR no puede regular la actividad de los genes, incluso con cantidades normales de calcitriol en el organismo.

Sin la activación de los genes que responden a la vitamina D, la absorción de calcio y fosfato disminuye, lo que lleva a hipocalcemia e hipofosfatemia. La falta de calcio y fosfato disminuye la mineralización ósea, lo que da lugar a huesos blandos y débiles. Las concentraciones bajas de calcio estimulan la producción de PTH, lo que deriva en hiperparatiroidismo secundario. Además, la hipocalcemia también puede causar debilidad muscular y convulsiones. Ciertas anomalías en la proteína VDR también afectan el crecimiento del cabello, lo que causa alopecia en algunas personas con el tipo VDDR2A.

El raquitismo dependiente de la vitamina D casi siempre se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En casos aislados, los individuos con una mutación en una copia del gen CYP2R1 tenían síntomas leves de la enfermedad, y aquellos con una mutación en ambas copias tenían los signos y síntomas habituales de la enfermedad, un patrón de herencia denominado dominio autosómico incompleto. En casos muy raros, VDDR2A puede heredarse en un patrón autosómico dominante. La herencia autosómica dominante significa que una copia del gen VDR alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En estos casos, una persona afectada tiene un progenitor con la enfermedad. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el raquitismo dependiente de la vitamina D, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes CYP27B1, CYP2R1 y VDR, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).