Demencia con cuerpos de Lewy (Dementia with Lewy bodies) – Genes SNCA, SNCB, GBA y APOE
La demencia con cuerpos de Lewy (DCL o LBD, del inglés Lewy Body Dementia), o enfermedad difusa del cuerpo de Lewy, es una alteración del sistema nervioso que se caracteriza por: disminución de la capacidad intelectual; parkinsonismo; alucinaciones visuales; fluctuaciones en el comportamiento; y alteraciones del sueño. Otros signos asociados a este proceso incluyen hipotensión ortostática, síncope, disminución del sentido del olfato, aumento de la producción de saliva, incontinencia o estreñimiento. Generalmente afecta a los adultos mayores, y la mayoría de las veces se desarrolla entre los 50 y los 85 años. La esperanza de vida de las personas afectadas por esta enfermedad puede variar, aunque suelen sobrevivir entre 5 y 7 años después de su diagnóstico.
Las mutaciones en el gen SNCA (synuclein alpha) o en el gen SNCB (synuclein beta), dan lugar al desarrollo de esta enfermedad, mientras que las mutaciones en los genes GBA (glucosylceramidase beta) y APOE (apolipoprotein E) aumentan el riesgo de desarrollar la afección, pero no son una causa directa.
El gen SNCA (synuclein alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q22.1) codifica la proteína alfa-sinucleína. Aunque la función de la alfa-sinucleína no se conoce por completo, los estudios sugieren que desempeña un papel importante en el mantenimiento de un suministro adecuado de vesículas sinápticas en las terminales presinápticas. La alfa-sinucleína también puede desempeñar un papel en el movimiento de los microtúbulos y contribuir a regular la liberación de dopamina, un neurotransmisor fundamental para controlar el inicio y la detención de los movimientos voluntarios e involuntarios. Las mutaciones del gen SNCA dan lugar a la síntesis de una proteína alfa-sinucleína con una forma anormal. Las proteínas deformes se agrupan, formando el componente principal de los cuerpos de Lewy. Estos grupos de proteínas están presentes en las neuronas de todo el cerebro, y con el tiempo la pérdida de neuronas afectadas por estos cuerpos de Lewy deteriora cada vez más la función tanto intelectual como motora y la regulación de las emociones, dando lugar a los signos y síntomas de la demencia con cuerpos de Lewy. Se han identificado al menos seis mutaciones en el gen SNCA que causan demencia con cuerpos de Lewy.
El gen SNCB (synuclein beta), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q35.2), codifica la proteína beta-sinucleína. La beta-sinucleína probablemente esté involucrada en la plasticidad sináptica, un proceso que permite a las neuronas cambiar y adaptarse con el tiempo, lo cual es necesario para el aprendizaje y la memoria. Además, la beta-sinucleína también puede evitar la acumulación nociva de alfa-sinucleína en las neuronas. Se han descrito al menos dos mutaciones en el gen SNCB en individuos con demencia con cuerpos de Lewy. Las mutaciones descritas dan lugar a la síntesis de una proteína con función alterada. Una disminución de beta-sinucleína funcional probablemente dé lugar a la acumulación de alfa-sinucleína y en la formación de cuerpos de Lewy.
El gen GBA (glucosylceramidase beta), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q22), codifica la beta-glucocerebrosidasa, una enzima que se encuentra en los lisosomas en todo el organismo. Los lisosomas utilizan enzimas digestivas para descomponer las sustancias tóxicas, digerir las bacterias que invaden la célula y reciclar los componentes desgastados de las células. La beta glucocerebrosidasa es una enzima que ayuda a descomponer moléculas de glucocerebrósido en una molécula de grasa más simple. Las mutaciones en una copia del gen GBA dan lugar a la síntesis de una enzima beta-glucocerebrosidasa alterada, que puede interferir con la función de los lisosomas y la descomposición normal de la proteína alfa-sinucleína, lo que aumenta el riesgo de que estas proteínas se acumulen y formen cuerpos de Lewy.
El gen APOE (apolipoprotein E), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.32), codifica la proteína apolipoproteína E, que se une a los lípidos para formar lipoproteínas. Las lipoproteínas son responsables de ensamblar el colesterol y otras grasas y de transportarlas a través del torrente sanguíneo. Mantener las concentraciones normales de colesterol es esencial para la prevención de enfermedades cardiovasculares, incluidos ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Hay al menos tres versiones ligeramente diferentes del gen APOE (e2, e3 y e4). La versión e4 del gen APOE puede aumentar el riesgo de desarrollar demencia con cuerpos de Lewy. Las personas que heredan una copia del alelo APOE e4 tienen una mayor probabilidad de desarrollar demencia con cuerpos de Lewy. Aunque no está claro cómo el alelo APOE e4 contribuye al desarrollo de esta enfermedad, se cree que la apolipoproteína E codificada a partir del alelo e4 puede interrumpir el transporte de la proteína alfa-sinucleína en el interior y exterior de las células. Cuando la alfa-sinucleína queda atrapada en el interior o exterior de las células, se acumula en grupos, creando cuerpos de Lewy. Algunas personas con el alelo APOE e4 desarrollan la enfermedad de Alzheimer, mientras que otras desarrollan demencia con cuerpos de Lewy.
Cuando la demencia con cuerpos de Lewy es debida a mutaciones del gen SNCA o SNCB, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En estos casos, una persona afectada generalmente tiene un padre afectado. Las personas con una mutación en una copia del gen GBA o una copia del alelo APOE heredan un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, no la enfermedad en sí. Este mayor riesgo se hereda con un patrón autosómico dominante.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con demencia con cuerpos de Lewy, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SNCA, SNCB, GBA y APOE, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).