Hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga, Deficiencia de 3-…; Deficiencia de LCHAD (Long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency) – Gen HADHA
La deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga o deficiencia de LCHAD (LCHAD: Long Chain Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency), es una alteración rara que impide que el organismo metabolice ciertas grasas para producir energía, en particular durante los períodos en ayunas.
Los signos y síntomas de la deficiencia de LCHAD suelen manifestarse durante la infancia o a comienzos de la niñez y pueden incluir dificultades de alimentación, letargo, hipoglucemia, hipotonía, problemas hepáticos y anomalías en la retina. Más adelante, en la infancia, las personas afectadas pueden manifestar dolor muscular, rotura del tejido muscular, y neuropatía periférica. Los individuos con deficiencia de LCHAD también corren el riesgo de serios problemas cardíacos, dificultad respiratoria, coma y muerte súbita. Los problemas relacionados con LCHAD pueden ser desencadenados por periodos de ayuno o por enfermedades como las infecciones virales. En ocasiones, esta alteración se confunde con el síndrome de Reye -ver síndrome de Reye-.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen HADHA (hydroxyacyl-CoA dehydrogenase/3-ketoacyl-CoA thiolase/enoyl-CoA hydratase (trifunctional protein), alpha subunit), situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23). Este gen codifica parte de un complejo enzimático denominado proteína trifuncional mitocondrial. Esta enzima cumple funciones complejas en las mitocondrias. Como su nombre indica, la proteína trifuncional mitocondrial contiene tres enzimas que desempeñan funciones diferentes. Se requiere este complejo de enzimas para metabolizar ácidos grasos de cadena larga. Los ácidos grasos de cadena larga se encuentran en alimentos como la leche y ciertos aceites. Estos ácidos grasos se almacenan en los tejidos grasos del organismo y son una fuente importante de energía para el corazón y los músculos. Durante los períodos de ayuno, los ácidos grasos son también una importante fuente de energía para el hígado y otros tejidos.
Se han identificado varias mutaciones genéticas HADHA en las personas con deficiencia de LCHAD. Estas mutaciones disminuyen la actividad de la cadena larga 3-hidroxiacil-CoA de la enzima deshidrogenasa de la proteína trifuncional mitocondrial. Otras actividades enzimáticas de la proteína se mantienen normales o casi normales. Muchas de las mutaciones HADHA cambian aminoácidos que se utilizan para codificar la subunidad alfa. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido ácido glutámico por el aminoácido glutamina en la posición 474 en la subunidad alfa (Glu474Gln o E474Q). La mutación Glu474Gln y otras sustituciones de aminoácidos probablemente alteran la estructura de la subunidad alfa, impidiendo su normal funcionamiento. Otras mutaciones dan lugar a una versión anormalmente corta y no funcional de la subunidad alfa.
Una deficiencia de subunidades alfa funcionales, inhibe la metabolización y procesamiento de ácidos grasos de cadena larga. Como consecuencia, estos ácidos grasos no se convierten en energía, lo que puede dar lugar a algunas de las características de LCHAD, tales como el letargo y la hipoglucemia. Además, los ácidos grasos de cadena larga o ácidos grasos parcialmente metabolizados también pueden acumularse y dañar el hígado, el corazón, los músculos y la retina. Esta acumulación anormal da lugar a los otros signos y síntomas de la deficiencia de LCHAD.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen HADHA, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).