Cardiomiopatía dilatada familiar (Familial dilated cardiomyopathy) - Genes TTN, ABCC9, ACTC1, ACTN2, ANKRD1, BAG3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSG2, EYA4, GATAD1, LAMA4, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYPN, PLN, PSEN1, PSEN2, RBM20, SCN5A, SGCD, TAZ, TCAP, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1 y VCL
La cardiomiopatía dilatada familiar (FDC) es una forma genética de enfermedad cardíaca, caracterizada por la dilatación de al menos una cámara cardiaca. Como consecuencia, el corazón es incapaz de bombear la sangre eficientemente. Finalmente, las cuatro cámaras cardiacas se ensanchan debido a que el músculo cardíaco trata de aumentar la cantidad de sangre que se bombea el corazón. A medida que el músculo cardíaco se vuelve cada vez más delgado y debilitado, es menos eficiente para bombear sangre. Con el tiempo, esta alteración se traduce en insuficiencia cardíaca.
Por lo general, los signos y síntomas de la enfermedad tardan varios años en manifestarse. Con frecuencia, estos signos comienzan a mediados de la edad adulta, pero pueden ocurrir en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta tardía. Los signos y síntomas de la miocardiopatía dilatada familiar pueden incluir arritmia, disnea, fatiga, síncope y edemas en las piernas y pies. En algunos casos, el primer signo de la enfermedad es la muerte súbita cardíaca. La gravedad de la enfermedad varía entre los individuos afectados, incluso entre los miembros de la misma familia.
Se han identificado mutaciones en más de 30 genes que pueden dar lugar al desarrollo de cardiomiopatía dilatada familiar, entre los que se incluyen:
- TTN (titin),
- ABCC9 (ATP binding cassette subfamily C member 9), 12p12.1.
- ACTC1 (actin, alpha, cardiac muscle 1), 15q14.
- ACTN2 (actinin alpha 2),
- ANKRD1 (ankyrin repeat domain 1), 10q23.31.
- BAG3 (BCL2 associated athanogene 3), 10q26.11.
- CRYAB (crystallin alpha B), 11q23.1.
- CSRP3 (cysteine and glycine rich protein 3), 11p15.1.
- DES (desmin),
- DMD (dystrophin),
- DSG2 (desmoglein 2),
- EYA4 (EYA transcriptional coactivator and phosphatase 4), 6q23.2.
- GATAD1 (GATA zinc finger domain containing 1), 7q21.2.
- LAMA4 (laminin subunit alpha 4),
- LDB3 (LIM domain binding 3), 10q23.2.
- LMNA (laminA/C),
- MYBPC3 (myosin binding protein C, cardiac), 11p11.2.
- MYH6 (myosin heavy chain 6), 14q11.2.
- MYH7 (myosin heavy chain 7),
- MYPN (myopalladin),
- PLN (phospholamban),
- PSEN1 (presenilin 1),
- PSEN2 (presenilin 2),
- RBM20 (RNA binding motif protein 20),
- SCN5A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 5),
- SGCD (sarcoglycan delta),
- TAZ (tafazzin),
- TCAP (titin-cap),
- TMPO (thymopoietin),
- TNNC1 (troponin C1, slow skeletal and cardiac type),
- TNNI3 (troponin I3, cardiac type),
- TNNT2 (troponin T2, cardiac type),
- TPM1 (tropomyosin 1 (alpha)),
- VCL (vinculin),
Estos genes codifican proteínas que se encuentran en los cardiomiocitos. Muchas de estas proteínas desempeñan funciones importantes en la contracción del músculo cardíaco a través de su asociación con los sarcómeros. Muchas otras proteínas asociadas a cardiomiopatía dilatada familiar constituyen el citoesqueleto de los cardiomiocitos. Las proteínas restantes desempeñan diferentes funciones en el interior de los cardiomiocitos para garantizar su correcto funcionamiento.
Las mutaciones en el gen TTN (titin), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31), representan aproximadamente el 20 % de los casos de cardiomiopatía dilatada familiar. El gen TTN, codifica la proteína titina, que se encuentra en los sarcómeros de muchos tipos de células musculares, incluyendo los cardiomiocitos. Esta proteína tiene varias funciones dentro de los sarcómeros. Una de sus tareas más importantes es la de proporcionar estructura, flexibilidad y estabilidad a los sarcómeros. Además, también desempeña un papel en la señalización química y en la constitución de nuevos sarcómeros.
Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen TTN responsables del desarrollo de la enfermedad. Estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína titina anormalmente corta. Aunque no está claro cómo la proteína alterada da lugar al desarrollo de la cardiomiopatía dilatada familiar, es probable que altere la función del sarcómero y la señalización química. Los cambios en la función del sarcómero reducen la capacidad del corazón para contraerse, lo que debilita y provoca un afinamiento del músculo cardíaco, dando lugar a los signos y síntomas de la enfermedad.
No está claro cómo las mutaciones en los otros genes dan lugar al desarrollo de la cardiomiopatía dilatada familiar. Es probable que los cambios afecten a la función de los cardiomiocitos y reduzcan la capacidad de estas células para contraerse, debilitar y afinar el músculo cardíaco.
La cardiomiopatía dilatada familiar tiene diferentes patrones de herencia dependiendo del gen implicado. Entre el 80 % y el 90 % de los casos, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Sin embargo, algunas personas que heredan el gen alterado nunca desarrollan características de la enfermedad (penetrancia reducida). Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En casos raros, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En otros casos raros, la cardiomiopatía dilatada familiar se hereda con un patrón ligado al cromosoma X. En estos casos, el gen asociado se localiza en el cromosoma X. En las mujeres, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades del corazón, pero las mujeres con una mutación de este tipo pueden no desarrollar la enfermedad. En los varones, una mutación en la única copia del gen en cada célula provoca la enfermedad. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con cardiomiopatía dilatada familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes TTN, ABCC9, ACTC1, ACTN2, ANKRD1, BAG3, CRYAB, CSRP3, DES, DMD, DSG2, EYA4, GATAD1, LAMA4, LDB3, LMNA, MYBPC3, MYH6, MYH7, MYPN, PLN, PSEN1, PSEN2, RBM20, SCN5A, SGCD, TAZ, TCAP, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT2, TPM1 y VCL, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).