Lipasa ácida lisosómica, Deficiencia de …; Enfermedad de Wolman; Enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol (Lysosomal acid lipase deficiency) - Gen LIPA

La deficiencia de lipasa ácida lisosómica es una afección hereditaria caracterizada por problemas con el metabolismo lipídico. En los individuos afectados, se acumulan cantidades dañinas de lípidos en las células y tejidos de todo el organismo, lo que normalmente causa enfermedad hepática. Existen dos formas de esta enfermedad. La forma más grave y más rara comienza en la infancia. La forma menos grave puede comenzar desde la infancia hasta la edad adulta tardía.

En la forma grave, los lípidos se acumulan en todo el organismo, particularmente en el hígado, en las primeras semanas de vida. Esta acumulación de lípidos causa varios problemas de salud, incluyendo hepatomegalia y esplenomegalia, una tasa baja de ganancia de peso, ictericia, vómitos, diarrea, esteatorrea y malabsorción de nutrientes procedentes de la dieta. Además, los lactantes afectados con frecuencia tienen depósitos de calcio en las glándulas suprarrenales, anemia, retraso en el desarrollo y cirrosis. Los lactantes con esta forma de deficiencia de lipasa ácida lisosómica desarrollan fracaso multiorgánico y desnutrición grave y, generalmente, no sobreviven más allá del primer año.

En la forma de aparición tardía, los signos y síntomas varían y generalmente comienzan a mediados de la infancia, aunque pueden aparecer en cualquier momento hasta la edad adulta tardía. Casi todos los individuos afectados desarrollan hepatomegalia y  esplenomegalia. Alrededor de dos tercios de los individuos desarrollan fibrosis hepática, que eventualmente da lugar a cirrosis. Aproximadamente un tercio de los individuos con la forma de aparición tardía padecen malabsorción, diarrea, vómitos y esteatorrea. Los individuos con esta forma de la enfermedad pueden tener un aumento de las enzimas hepáticas y concentraciones altas de colesterol. Algunas personas con esta forma de aparición tardía desarrollan aterosclerosis. Aunque estos depósitos son frecuentes en la población general, por lo general comienzan a una edad más temprana en las personas con deficiencia de lipasa ácida lisosómica. Los depósitos estrechan las arterias, aumentando la posibilidad de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular. La esperanza de vida de los individuos con la forma de inicio tardío depende de la gravedad de los problemas de salud asociados.

Inicialmente, se pensó que las dos formas de deficiencia de lipasa ácida lisosómica eran procesos independientes. La forma de inicio temprano se conocía como enfermedad de Wolman, y la forma de aparición tardía era conocida como enfermedad de almacenamiento de ésteres de colesterol. Aunque estos dos procesos tienen la misma causa genética y ahora se consideran formas de una sola enfermedad, estos nombres todavía se usan a veces para distinguir entre las dos formas de deficiencia de lipasa ácida lisosómica.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen LIPA (lipase A, lysosomal acid type), situado en el brazo  largo del cromosoma 10 (10q23.31), que codifica la enzima lipasa ácida lisosomal. Esta enzima se encuentra en los lisosomas de las células donde se descomponen los lípidos como los ésteres de colesterol y los triglicéridos. En el organismo, el colesterol se une con las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Las lipoproteínas de alta densidad transportan el colesterol desde los tejidos del organismo hasta el hígado para su metabolización. El colesterol unido a un ácido graso corresponde a los ésteres de colesterol, que se degradan por la lipasa ácida lisosomal en colesterol y un ácido graso.

Se han descrito aproximadamente 60 mutaciones en el gen LIPA responsables del desarrollo de deficiencia de lipasa ácida lisosómica. Las mutaciones en el gen LIPA dan lugar a una deficiencia de lipasa liposomal funcional. La gravedad de la enfermedad depende de la cantidad de enzima funcional disponible. Los individuos con la forma temprana de la enfermedad no tienen actividad enzimática normal. Se cree que aquellos con la forma de aparición tardía tienen alguna actividad enzimática, y la cantidad disponible de esta enzima generalmente determina la gravedad de los signos y síntomas. La mutación genética LIPA más frecuente, que se encuentra en aproximadamente la mitad de los individuos con deficiencia de lipasa ácida lisosómica, altera la forma en la que el gen codifica la síntesis de lipasa ácida lisosomal. Esta mutación en particular, conocida como mutación de sitio de empalme, sustituye el nucleótido guanina por el nucleótido adenina cerca del exón 8 del gen (IVS8-1G> A). Esta mutación da lugar a la deleción de 24 aminoácidos. Las personas con la mutación IVS8-1G> A en ambas copias del gen LIPA en cada célula tienen un 5 por ciento de la cantidad normal de actividad de la lipasa liposomal funcional.

La disminución de la actividad de la lipasa ácida lisosomal provoca la  acumulación de ésteres de colesterol, triglicéridos y otros lípidos en el interior de los lisosomas, dando lugar a la acumulación de grasa en múltiples tejidos. La incapacidad del organismo para producir colesterol a partir de la descomposición de estos lípidos conduce a un aumento en los métodos alternativos de producción de colesterol y concentraciones más altas de lo normal de colesterol en la sangre. Debido a que parte del exceso de lípidos no se descompone correctamente, no pueden ser eliminados del organismo; en su lugar se acumulan en el hígado, lo que provoca enfermedad hepática. La acumulación progresiva de lípidos en los tejidos da lugar a la disfunción de órganos y a los signos y síntomas de la deficiencia de lipasa ácida lisosómica.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con deficiencia de lipasa ácida lisosómica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen LIPA, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).