Schwannomatosis (Schwannomatosis) - Genes SMARCB1LZTR1NF2

La schwannomatosis, también conocida como neurofibromatosis tipo 3, es una alteración caracterizada por el desarrollo de múltiples tumores benignos denominados schwannomas, que se desarrollan en los nervios. Los Schwannomas se desarrollan cuando las células de Schwann, que son células especializadas que normalmente forman una capa aislante alrededor del nervio, crecen de forma incontrolada formando un tumor.

Los signos y síntomas de schwannomatosis suelen aparecer a comienzos de la edad adulta. El síntoma más frecuente es el dolor crónico, de leve a grave, que puede afectar a cualquier parte del organismo. En algunos casos, el dolor se siente en áreas donde no existen tumores. Otros signos y síntomas característicos de la schwannomatosis dependen de la localización de los tumores y de los nervios afectados. Estos problemas incluyen entumecimiento, debilidad, hormigueo y cefaleas. La esperanza de vida de las personas con schwannomatosis es normal.

La schwannomatosis se suele considerar como una forma de neurofibromatosis, un grupo de procesos caracterizados por el crecimiento de tumores en el sistema nervioso. Las otras dos formas reconocidas de neurofibromatosis son la neurofibromatosis tipo 1 y la neurofibromatosis tipo 2. Las características de la schwannomatosis pueden ser muy similares a las de la neurofibromatosis tipo 2. Sin embargo, a diferencia de la neurofibromatosis tipo 2, en las personas con schwannomatosis rara vez se desarrollan tumores del oído interno conocidos como schwannomas vestibulares. Las características adicionales de las otras formas de neurofibromatosis, incluyendo el desarrollo de otros tipos de tumores, son mucho menos frecuentes en schwannomatosis.

La schwannomatosis puede ser debida a mutaciones en al menos dos genes, SMARCB1 y LZTR1. Se piensa que las proteínas codificadas por ambos genes actúan como supresores de tumores, por lo que las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden ayudar a las células a crecer y dividirse de forma descontrolada. No obstante, parece que las mutaciones en el gen SMARCB1 o LZTR1 por si solas no son suficientes para desencadenar el desarrollo de schwannomas. Ciertos cambios genéticos adicionales (mutaciones somáticas) que se adquieren durante la vida de una persona y que están presentes sólo en ciertas células también pueden ser necesarios para que los schwannomas se formen. Las mutaciones somáticas más frecuentes en schwannomas son mutaciones del gen NF2 y una pérdida del cromosoma 22, que es el cromosoma en el que se encuentran los genes SMARCB1, LZTR1 y NF2.

El gen SMARCB1 (SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily b, member 1), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.23), codifica una subunidad de varios complejos de proteína SWI / SNF diferentes. Los complejos SWI / SNF regulan la expresión génica mediante la remodelación de la cromatina para alterar la forma en la que el ADN está ensamblado. La remodelación de la cromatina es una forma de regular la expresión génica durante el desarrollo. Cuando el ADN está ensamblado fuertemente, la expresión génica es menor que cuando el ADN está ensamblado de forma más débil. A través de su capacidad para regular la actividad génica, los complejos SWI / SNF están involucrados en muchos procesos, incluyendo la reparación de ADN dañado, la copia de ADN y la regulación del crecimiento, la división y la diferenciación celular. Se piensa que la proteína SMARCB1 y otras subunidades SWI / SNF actúan como supresores de tumores. Sin embargo, la función de la proteína SMARCB1 en el complejo SWI / SNF no se entiende completamente. Se han identificado más de dos docenas de mutaciones en el gen SMARCB1 en personas con schwannomatosis. Las mutaciones del gen SMARCB1 asociadas con schwannomatosis dan lugar a la síntesis de una proteína SMARCB1 alterada cuya función se reduce, pero no se elimina. La proteína alterada es menos capaz de controlar el crecimiento y la división celular, lo que puede permitir que se desarrollen tumores. Sin embargo, se desconoce por qué estas mutaciones se asocian predominantemente con schwannomas, en lugar de con otros tipos de tumores.

El gen LZTR1 (leucine zipper like transcription regulator 1), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.21), codifica una proteína en las células de todo el organismo cuya función exacta se desconoce. Los estudios sugieren que la proteína LZTR1 puede ayudar a estabilizar el aparato de Golgi en el interior de las células. Además, se cree que esta proteína también puede estar asociada con el complejo ubiquitina ligasa CUL3, que es parte de la maquinaria celular que descompone las proteínas innecesarias. Basándose en su papel en varios tipos de tumores, se piensa que la proteína LZTR1 actúa como un supresor de tumores. Se han descrito más de 50 mutaciones en el gen LZTR1 en personas con schwannomatosis que dan lugar a la síntesis de una proteína LZTR1 alterada que es menos capaz de controlar el crecimiento y la división celular, lo que permite el desarrollo de los tumores. Se desconoce por qué en personas con schwannomatosis estas mutaciones genéticas se asocian predominantemente con schwannomas, en lugar de con otros tipos de tumor.

El gen NF2 (neurofibromin 2), situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q12.2), codifica la proteína merlina, también conocida como schwannomina. Esta proteína se codifica en el sistema nervioso, particularmente en las células de Schwann que envuelven y aíslan los nervios. La proteína merlina ayuda a regular varias vías clave de señalización que son importantes para controlar la forma, el crecimiento y la adhesión celular. Esta proteína actúa como un supresor de tumores, evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de una manera incontrolada. Las mutaciones somáticas asociadas con schwannomatosis se producen sólo en las células que dan lugar a los tumores. Parece que estas mutaciones somáticas del gen NF2 no son la causa del desarrollo de schwannomatosis aunque son, probablemente, uno de los factores genéticos que contribuyen a la formación de tumores.

Algunas personas con schwannomatosis no tienen una mutación identificada en el gen SMARCB1 o LZTR1. En estos casos, se desconoce el motivo de la enfermedad. Se cree que las mutaciones en otros genes aún no identificados, muy probablemente en el cromosoma 22, también contribuyen al desarrollo de este proceso.

La mayoría de los casos de schwannomatosis son esporádicos, lo que significa que se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Algunas personas con schwannomatosis esporádica tienen mutaciones en el gen SMARCB1 o LZTR1, pero en otros, se desconoce la causa de la enfermedad. Los estudios sugieren que entre el 15 y el 25 % de los casos de schwannomatosis se producen en familias. Estos casos familiares tienen un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una mutación en una copia del gen SMARCB1 o LZTR1 en cada célula aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar schwannomas. Sin embargo, algunas personas que tienen un gen alterado nunca desarrollan tumores, una situación conocida como penetrancia reducida.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con schwannomatosis, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SMARCB1LZTR1NF2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).