Paraganglioma-feocromocitoma hereditario (Hereditary paraganglioma-pheochromocytoma) - Genes SDHA, SDHB, SDHC, SDHD SDHAF2 

El paraganglioma-feocromocitoma hereditario es un proceso caracterizado por el crecimiento de tumores benignos en los paraganglios. Un tipo de paraganglioma conocido como un feocromocitoma se desarrolla en las glándulas suprarrenales, que se encuentran en la parte superior de cada riñón y producen hormonas en respuesta al estrés. Otros tipos de paraganglioma se encuentran generalmente en la cabeza, el cuello o el tronco. Las personas con paraganglioma-feocromocitoma hereditario desarrollan uno o más paragangliomas, que pueden incluir feocromocitomas.

Los feocromocitomas y algunos otros paragangliomas se asocian con ganglios del sistema nervioso simpático. El sistema nervioso simpático controla la respuesta de "lucha o huida", una serie de cambios en el organismo debido a las hormonas liberadas en respuesta al estrés. Los paragangliomas simpáticos que se encuentran fuera de las glándulas suprarrenales, generalmente en el abdomen, se denominan paragangliomas extra-adrenales. La mayoría de los paragangliomas simpáticos, incluyendo los feocromocitomas, producen catecolaminas, como epinefrina o norepinefrina. Estos excesos de catecolaminas pueden dar lugar a signos y síntomas como hipertensión, palpitaciones, dolores de cabeza o sudoración. La mayoría de los paragangliomas se asocian con los ganglios del sistema nervioso parasimpático, que controla las funciones involuntarias del organismo, como la digestión y la formación de saliva. Los paragangliomas parasimpáticos, con frecuencia encontrados en la cabeza y el cuello, por lo general no producen hormonas. Sin embargo, los tumores de mayor tamaño pueden provocar signos y síntomas como tos, pérdida de la audición en un oído o dificultad para tragar. Aunque la mayoría de los paragangliomas y feocromocitomas no son cancerosos, algunos pueden volverse malignos y dar lugar a metástasis. Los paragangliomas extra-adrenales se vuelven malignos con más frecuencia que otros tipos de paraganglioma o feocromocitoma.

Se han identificado varios tipos de paraganglioma-feocromocitoma hereditario dependiendo de su causa genética. Las personas con los tipos 1, 2 y 3 normalmente desarrollan paragangliomas en la región de la cabeza o el cuello. Las personas con el tipo 4 generalmente desarrollan paragangliomas extra-adrenales en el abdomen y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores malignos que metastatizan. Los otros tipos son muy raros. El paraganglioma-feocromocitoma hereditario se diagnostica habitualmente en la década de los 30.

Los paragangliomas y los feocromocitomas pueden desarrollarse en individuos con otros procesos hereditarios, como el síndrome de Von-Hippel Lindau, el síndrome de Carney-Stratakis y ciertos tipos de neoplasia endocrina múltiple. Estos otros procesos presentan otros tipos de tumores y tienen diferentes causas genéticas. Algunos paragangliomas y feocromocitomas son esporádicos y se desarrollan en personas sin antecedentes de los tumores en sus familias, por lo que parecen no ser heredados.

Se han identificado mutaciones en al menos cuatro genes que aumentan el riesgo de desarrollar los diferentes tipos de paraganglioma-feocromocitoma hereditario. Las mutaciones en el gen SDHD (succinate dehydrogenase complex subunit D), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q23.1) predisponen a un individuo a desarrollar paraganglioma-feocromocitomatipo hereditario tipo 1; Las mutaciones en el gen SDHAF2 (succinate dehydrogenase complex assembly factor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q12.2), dan lugar al desarrollo del tipo 2; Las mutaciones en el gen SDHC (succinate dehydrogenase complex subunit C), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q23.3),  predisponen al tipo 3; y las mutaciones en el gen SDHB (complex succinate dehydrogenase sulfur subunit of iron B), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36.13) predisponen al tipo 4.

Los genes SDHB, SDHC y SDHD, codifican la síntesis de tres de las cuatro subunidades de la enzima succinato deshidrogenasa (SDH). Además, la proteína codificada por el gen SDHAF2 es necesaria para que la enzima SDH pueda actuar. La enzima SDH juega un papel crítico en las mitocondrias. En el interior de la mitocondria, la enzima SDH une dos vías importantes en la conversión de energía: el ciclo del ácido cítrico (o ciclo de Krebs) y la fosforilación oxidativa. Durante esta reacción, se liberan electrones. En la fosforilación oxidativa, los electrones ayudan a crear una carga eléctrica que proporciona la energía para la producción de trifosfato de adenosina (ATP), principal fuente de energía celular. El succinato, el compuesto en el que la enzima SDH actúa, es un sensor de oxígeno en la célula y puede ayudar a constituir vías específicas que estimulan las células a crecer en un ambiente bajo en oxígeno. En particular, succinato estabiliza una proteína denominada factor inducible por hipoxia (HIF) mediante la prevención de una reacción que permitiría a HIF descomponerse. HIF controla varios genes importantes implicados en la división celular y la formación de nuevos vasos sanguíneos en un ambiente hipóxico. Los genes SDHA, SDHB, SDHC, SDHD SDHAF2 son genes supresores de tumores.

Las mutaciones en los genes SDHB, SDHC, SDHD y SDHAF2 dan lugar a la pérdida o reducción de la actividad de la enzima SDH. Dado que la enzima SDH mutada no puede convertir el succinato en fumarato, el succinato se acumula en la célula. El exceso de succinato estabiliza anormalmente el HIF, que también se acumula en las células. El exceso de HIF estimula las células a dividirse y desencadena la producción de vasos sanguíneos cuando no son necesarios. La rápida y descontrolada división celular, junto con la formación de nuevos vasos sanguíneos, puede dar lugar al desarrollo de tumores en personas con paraganglioma-feocromocitoma hereditario.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores. Una mutación adicional que elimina la copia normal del gen es necesaria para que la enfermedad se desarrolle. Esta segunda mutación, denominada mutación somática, se adquiere durante la vida de una persona y sólo está presente en las células tumorales. El riesgo de desarrollar paraganglioma-feocromocitoma hereditario tipos 1 y 2 se transmite sólo si la copia mutada del gen se hereda del padre. El mecanismo de este patrón de herencia es desconocido. El riesgo de desarrollar los tipos 3 y 4 puede ser heredado de la madre o el padre. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con paraganglioma-feocromocitoma hereditario, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes SDHA, SDHB, SDHC, SDHD SDHAF2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).