Pubertad precoz central (Central precocious puberty) - Genes MKRN3, KISS1 y KISS1R
La pubertad precoz central, como su nombre indica, es una alteración que da lugar a un desarrollo sexual precoz en niñas y niños. Mientras que la pubertad generalmente comienza entre los 8 y los 13 años en las niñas y entre los 9 y los 14 años en los niños, las niñas con pubertad precoz central comienzan a manifestar signos antes de los 8 años y los niños antes de los 9 años. Estos signos pueden incluir el desarrollo de vello en las axilas, un crecimiento rápido de la estatura (conocido como un "brote de crecimiento") y aparición de acné. Las niñas también desarrollan los senos mamarios y comienzan sus períodos menstruales. Los niños tienen crecimiento del pene y los testículos y el cambio de la voz. Debido al "brote de crecimiento", los niños con pubertad precoz central pueden ser más altos que el resto de niños de su edad; sin embargo, pueden dejar de crecer pronto. Sin un tratamiento adecuado, algunas personas afectadas son más bajas de estatura en la edad adulta en comparación con otros miembros de su familia. Además, el hecho de desarrollarse con anterioridad a sus compañeros puede ser emocionalmente difícil para las personas afectadas y puede dar lugar a problemas psicológicos y de conducta.
Con frecuencia, la causa de la pubertad precoz central es desconocida. El motivo genético conocido más frecuente de la pubertad precoz central son las mutaciones en el gen MKRN3 (makorin ring finger protein 3). Los cambios en otros genes, como el gen KISS1 (KiSS-1 metastasis-suppressor) y el gen KISS1R (KISS1 receptor), son causas poco frecuentes de la enfermedad. Se sospecha que cambios en ciertos genes que aún no han sido identificados también pueden estar involucrados en la pubertad precoz central. El momento de la pubertad está influenciado por varios factores además de la genética, incluyendo la nutrición, el estatus socioeconómico y la exposición a ciertos productos químicos en el medio ambiente.
El gen MKRN3 (makorin ring finger protein 3), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11.2), codifica la proteína makorin del dedo anular 3 (MKRN3). Esta proteína desempeña un papel en la regulación de la aparición de la pubertad. La pubertad comienza cuando el hipotálamo es estimulado para liberar la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Esta hormona desencadena la liberación de otras hormonas que dirigen el desarrollo sexual. Se cree que la proteína MKRN3 inhibe la liberación de GnRH del hipotálamo, regulando así el inicio de la pubertad. Aunque se desconoce la función exacta de la proteína MKRN3, basándose en su estructura, se cree que la proteína desempeña un papel en el proceso celular que descompone las proteínas no deseadas, un proceso conocido como el sistema ubiquitina-proteasoma, ayudando a conectar moléculas de ubiquitina a proteínas no deseadas. La ubiquitina actúa como una señal al sistema de ubiquitina-proteasoma para descomponer la proteína. Se cree que MKRN3 agrega ubiquitin a las proteínas que de otra manera estimularían la liberación de GnRH. La descomposición de tales proteínas asegura que la pubertad no comience hasta el momento adecuado.
Se han identificado más de 20 mutaciones del gen MKRN3 en las personas con pubertad precoz central. Se cree que las mutaciones del gen MKRN3 implicadas en la pubertad precoz central dan lugar a la síntesis de una proteína MKRN3 no funcional de una copia del gen. Debido a que la otra copia del gen es inactiva, los individuos afectados probablemente no codifican ninguna proteína funcional MKRN3. Aunque el mecanismo no está claro, se cree que sin la proteína MKRN3 para inhibir la liberación de GnRH, el hipotálamo libera ráfagas de la hormona, lo que estimula el inicio de la pubertad antes de lo habitual.
El gen KISS1 (KiSS-1 metastasis-suppressor), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32.1), es un gen supresor de metástasis que suprime la metástasis de melanomas y carcinomas de mama sin afectar la tumorigenicidad. La proteína codificada por este gen puede inhibir la quimiotaxis y la invasión y, de este modo, atenuar la metástasis en los melanomas malignos. Los estudios sugieren un papel putativo en la regulación de los acontecimientos después de la adhesión de la matriz celular, tal vez mediante la reorganización del citoesqueleto. Un producto proteico de este gen, la kisspeptina, estimula la secreción de gonadotropina inducida por la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y regula la activación puberal de las neuronas GnRH. Un polimorfismo en el exón terminal de este mRNA resulta en dos isoformas de proteínas. Una adenosina presente en el sitio polimórfico representa la tercera posición en un codón de parada. Cuando la adenosina está ausente, se utiliza un codón de parada aguas abajo y la proteína codificada se extiende por otros siete residuos de aminoácidos.
El gen KISS1R (KISS1 receptor), también conocido como GPR54, se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3). Este gen codifica al receptor de las kisspeptinas y presenta una elevada homología con la familia de receptores de galanina. La unión de las kisspeptinas a su receptor provoca la activación de la fosfolipasa C, que genera una mayor producción de IP3 y facilita la movilización de calcio intracelular. En el sistema nervioso central, la expresión más elevada de kisspeptinas se produce en el núcleo arqueado (ARC) y en el núcleo periventricular anteroventral (AVPV), que envían señales al área preóptica medial, donde abunda GnRH y, por tanto, KISS1R, ya que este último se expresa en la superficie de las neuronas GnRH. De hecho, las kisspeptinas se consideran el estimulador más potente de la secreción de GnRH dependiente de LH.
La pubertad precoz central se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Cuando se transmite de padres a hijos, esta alteración se conoce como pubertad precoz central familiar. En los casos familiares asociados con el gen MKRN3, la mutación se hereda del padre. Aunque en muchos casos el padre se ve afectado, puede no verse afectado si hereda el gen alterado de su madre. Un padre también puede estar afectado porque algunos varones con una mutación no muestran signos de la enfermedad. Un padre puede transmitir la enfermedad a sus hijos e hijas. La afección también puede ocurrir en personas sin antecedentes familiares. Estos casos se denominan pubertad precoz central esporádica. Algunos casos aparentemente esporádicos son debidos a mutaciones del gen MKRN3 heredadas de un padre no afectado.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la pubertad precoz central, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MKRN3, KISS1 y KISS1R, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).