Lipodistrofia parcial familiar (Familial partial lipodystrophy) - Genes ADRA2A, AKT2, CIDEC, LIPE, LMNA, PLIN1 y PPARG 

La lipodistrofia parcial familiar, también conocida como síndrome de Dunnigan-Köbberling, es una enfermedad rara caracterizada por una distribución anormal del tejido adiposo. Las personas con lipodistrofia parcial familiar, carecen de tejido adiposo en los brazos, las piernas y las caderas, dando a estas partes del organismo un aspecto muy musculoso. La grasa que no se puede almacenar en estas zonas se acumula alrededor de la cara, el cuello y el abdomen. El exceso de grasa en estas áreas da a los individuos una apariencia definida como "cushingoide," debido a que se asemeja a las características físicas asociadas con la enfermedad de Cushing. Esta distribución anormal de la grasa puede comenzar en cualquier momento desde la infancia a la edad adulta.

Una acumulación anormal de grasa en el organismo puede provocar problemas de salud en la edad adulta. Muchas personas con lipodistrofia parcial familiar desarrollan resistencia a la insulina, que puede empeorar hasta convertirse en diabetes mellitus. Algunas personas con lipodistrofia parcial familiar desarrollan acantosis nigricans, una afección de la piel relacionada con altas concentraciones de insulina en el torrente sanguíneo. La acantosis nigricans hace que la piel en los pliegues corporales se engruese, se vuelva oscura y aterciopelada. La mayoría de las personas con lipodistrofia parcial familiar también tienen hipertrigliceridemia, lo que puede provocar pancreatitis. Además, la lipodistrofia parcial familiar también puede dar lugar a esteatosis hepática, que puede provocar hepatomegalia y una función hepática anormal. Después de la pubertad, algunas mujeres afectadas desarrollan múltiples quistes ováricos, hirsutismo, e infertilidad.

Se han descrito al menos seis formas de lipodistrofia parcial familiar, que se distinguen por su causa genética. La forma más frecuente, denominada de tipo 2 o enfermedad de Dunnigan, es debida a mutaciones en el gen LMNA (lamin A/C). En esta forma, además de los signos y síntomas descritos anteriormente, algunas personas desarrollan miopatía, miocardiopatía, enfermedad de las arterias coronarias y problemas con el sistema de conducción.

Se han encontrado varias mutaciones en el gen LMNA responsables de la lipodistrofia parcial familiar tipo 2. El gen LMNA (lamin A/C), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q22), codifica dos proteínas muy similares: lamina A y lamina C. Estas proteínas tienen una secuencia casi idéntica de aminoácidos. Estas proteínas, son proteínas estructurales denominadas proteínas de filamentos intermedios. Los filamentos intermedios proporcionan estabilidad y resistencia a las células. Específicamente, estas proteínas se encuentran en la lámina nuclear, una capa similar a una malla de filamentos intermedios y otras proteínas que se unen a la membrana interna de la envoltura nuclear. La proteína lamina A debe ser procesada en el interior de la célula antes de convertirse en parte de la lámina. Su forma inicial, denominada prelamin A, se somete a una compleja serie de pasos necesarios para que la proteína se inserte en la lámina. Lamina C no tiene que someterse a este proceso antes de convertirse en parte de la lámina.

Aunque los efectos de las mutaciones del gen LMNA en los adipocitos no se conocen bien, se cree que estas mutaciones pueden debilitar la envoltura nuclear, lo que en última instancia provoca la muerte prematura de estas células haciendo que el organismo no pueda almacenar y metabolizar correctamente las grasas. Estas anomalías de tejido adiposo alteran la producción de hormonas y afectan a muchos de los órganos del organismo. Sin embargo, no está claro por qué los cambios hacen que la grasa que se pierde en algunas partes del organismo se almacene de forma anormal en otras.

Las otras formas menos habituales de la enfermedad son debidas a? mutaciones en diferentes genes:

      • Gen ADRA2A (adrenoceptor alpha 2ª), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q25.2)
      • Gen AKT2 (AKT serine/threonine kinase 2), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.1-q13.2)
      • Lipodistrofia parcial familiar tipo 3 (FPLD3), debida a mutaciones en el gen PPARG (peroxisome proliferator activated receptor gamma), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25).
      • Lipodistrofia parcial familiar tipo 4 (FPLD4), debida a mutaciones en el gen PLIN1 (perilipin 1), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26).
      • Lipodistrofia parcial familiar tipo 5 (FPLD5), debida a mutaciones en el gen CIDEC (cell death inducing DFFA like effector c), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.3)
      • Lipodistrofia parcial familiar tipo 6 (FPLD6), debida a mutaciones en el gen LIPE (lipase E, hormone sensitive type), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2)

El gen LMNA y los otros genes asociados con la lipodistrofia parcial familiar codifican proteínas con una variedad de funciones, incluyendo funciones importantes en el almacenamiento de grasas. En particular, estas proteínas desempeñan funciones importantes en el desarrollo y la función de los adipocitos. Las mutaciones en cualquiera de los genes asociados con la lipodistrofia parcial familiar reducen o eliminan la función de sus respectivas proteínas, lo que altera el desarrollo, la estructura o función de los adipocitos y hace que el organismo no pueda almacenar y utilizar grasas correctamente. Estas anomalías del tejido adiposo alteran la producción de hormonas y afectan a muchos de los órganos del organismo. Sin embargo, no está claro por qué los cambios hacen que la grasa se pierda en algunas partes del organismo y se almacenen de forma anormal en otras. En algunas personas con lipodistrofia parcial familiar, no se han identificado mutaciones genéticas.

La mayoría de los casos de lipodistrofia parcial familiar, incluyendo el tipo 2, se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Los casos raros de la lipodistrofia parcial familiar parecen heredarse con un patrón  autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con la lipodistrofia parcial familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ADRA2A, AKT2, CIDEC, LIPE, LMNA, PLIN1 y PPARG, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).