Neuropatía axonal gigante (Giant axonal neuropathy) - Gen GAN
La neuropatía axonal gigante es una enfermedad rara hereditaria caracterizada por axones anormalmente grandes y disfuncionales, denominados axones gigantes. Los axones son las extensiones especializadas de las neuronas que transmiten los impulsos nerviosos. Los axones gigantes se producen en el sistema nervioso periférico, que conecta el sistema nervioso central con los músculos y las células sensoriales que detectan las sensaciones como el tacto, el dolor, el calor y el sonido. Los axones en el sistema nervioso central también pueden verse afectados.
Los signos y síntomas de la neuropatía axonal gigante generalmente comienzan en la primera infancia y progresan con el tiempo. La mayoría de los individuos afectados padecen en primer lugar problemas para caminar. Más tarde pueden perder sensibilidad, fuerza y reflejos en sus extremidades y padecen ataxia. Además, son frecuentes los problemas visuales. Muchos individuos afectados tienen el pelo muy rizado, en comparación con otros miembros de su familia. A medida que la enfermedad progresa y el sistema nervioso central se ve afectado, pueden manifestar parálisis, convulsiones y demencia. La mayoría de las personas con neuropatía axonal gigante no sobreviven más allá de los 30 años.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen GAN (gigaxonin), situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q24.1), que codifica la proteína gigaxonina. La gigaxonina es parte del sistema ubiquitina-proteosoma, un proceso que identifica y elimina el exceso de proteínas o las proteínas dañadas en el interior de las células. En particular, la gigaxonina desempeña un papel en la degradación de los neurofilamentos, que establecen el marco estructural que establece el tamaño y la forma de los axones, esenciales para la transmisión de los impulsos nerviosos.
Se han descrito al menos 51 mutaciones en el gen GAN en personas con neuropatía axonal gigante. Estas mutaciones corresponden a: mutaciones sin sentido (37), mutaciones de corte y unión -splicing- (5), deleciones pequeñas (2), inserciones pequeñas (1), deleciones mayores (4), inserciones / duplicaciones mayores (1) y reagrupamientos complejos (1). Las mutaciones genéticas GAN dan lugar a una proteína gigaxonina inestable que se descompone fácilmente, lo que reduce significativamente la cantidad de gigaxonina en las células. En las neuronas, la reducción de gigaxonina da lugar a la acumulación de neurofilamentos que deberían haber sido eliminados por el sistema ubiquitina-proteosoma. Los neurofilamentos se vuelven densos en los axones gigantes de las personas con neuropatía axonal gigante. Estos axones anormales no transmiten señales correctamente y, finalmente, se deterioran, dando lugar a graves problemas en el sistema nervioso periférico y en el sistema nervioso central.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con neuropatía axonal gigante, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GAN, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).