Nefrótico congénito, Síndrome ..., (Congenital nephrotic syndrome) - Genes NPHS1 y NPHS2

El síndrome nefrótico congénito es una enfermedad renal que comienza en la infancia y por lo general provoca insuficiencia renal irreversible en la primera infancia. Los niños con síndrome nefrótico congénito comienzan a manifestar síntomas de la enfermedad entre el nacimiento y los 3 meses.

 

Las características del síndrome nefrótico congénito son debidas ??al fallo de los riñones para filtrar los productos de desecho de la sangre y eliminarlos en la orina. Los signos y síntomas de esta enfermedad incluyen proteinuria, hipercolesterolemia, ascitis y edema. Los individuos afectados también pueden tener hematuria, la cual puede dar lugar a anemia, coágulos sanguíneos anormales o leucopenia. La leucopenia puede provocar un debilitamiento del sistema inmunológico e infecciones frecuentes en las personas con síndrome nefrótico congénito. Los niños con síndrome nefrótico congénito suelen desarrollar enfermedad renal terminal entre los 2 y 8 años de edad, aunque con el tratamiento, algunos pueden no tener insuficiencia renal hasta la adolescencia o comienzos de la edad adulta.

 

En la mayoría de los casos, este proceso es debido a mutaciones en el gen NPHS1 (NPHS1, nephrin), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.1) o en el gen NPHS2 (NPHS2, podocin), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q25.2). Estos genes codifican proteínas que se encuentran en los riñones. Específicamente, las proteínas codificadas a partir de los genes NPHS1 y NPHS2 (nefrina y podocina, respectivamente) se encuentran principalmente en los riñones. En concreto, ambas proteínas se encuentran en los podocitos, que se localizan en los glomérulos. La nefrina y la podocina se encuentran en la superficie celular en el diafragma de hendidura. El diafragma de hendidura es conocida como una barrera de filtración ya que capta las proteínas en la sangre de manera que permanecen en el organismo al tiempo que permite que otras moléculas como azúcares y sales se excreten en la orina. Las proteínas también están involucradas en la señalización celular de los podocitos, ayudando a la célula a adaptarse a los cambios que se producen durante el proceso de filtración.

 

Se han descrito al menos 250 mutaciones en el gen NPHS1 en las personas con síndrome nefrótico congénito. Las mutaciones del gen NPHS1 se han identificado en todos los casos de síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés. Esta forma de la enfermedad se encuentra en personas de ascendencia finlandesa. Dos mutaciones específicas, las cuales dan lugar a la síntesis de una proteína nefrina anormalmente corta y no funcional, representan casi todos los casos. La primera mutación, conocida como Finnmajor, L41fsX90, es responsable del 78 por ciento de los casos. La segunda mutación, conocida como Finnminor, R1109X, es responsable de 16 por ciento de los casos. Las mutaciones del gen NPHS1 también pueden ser responsables del síndrome nefrótico congénito en individuos no finlandeses. La mayoría de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una proteína nefrina anormal que se encuentra retenida en el interior de la célula y no puede alcanzar la superficie de los podocitos. Una deficiencia de nefrina funcional en la superficie celular de los podocitos altera la formación de los diafragmas de hendidura normales. Sin un diafragma de ranura funcional, las moléculas pasan a través de los riñones de manera anormal y se excretan en la orina. La capacidad de filtrado de los riñones empeora desde el nacimiento, llevando eventualmente a la etapa terminal de la enfermedad renal.

 

Por su parte, se han identificado al menos 170 mutaciones en el gen NPHS2 en las personas con síndrome nefrótico congénito. Las mutaciones en este gen parecen ser la causa más frecuente de síndrome nefrótico congénito. La mayoría de las mutaciones del gen NPHS2 consisten en cambios aminoacídicos en la proteína podocina. Estas mutaciones dan lugar a  una reducción o ausencia de proteína funcional, lo que altera la formación de diafragmas de hendidura normales. Sin un diafragma de hendidura funcional, las moléculas pasan a través de los riñones de manera anormal y se excretan en la orina. La capacidad de filtrado de los riñones empeora desde el nacimiento, llevando eventualmente a la etapa terminal de la enfermedad renal.

 

Las mutaciones en otros genes son responsables de un pequeño número de casos de síndrome nefrótico congénito. Del 15 al 20 por ciento de los individuos con síndrome nefrótico congénito no tienen una mutación identificada en uno de los genes asociados con este proceso. En estos casos, el motivo del desarrollo de este proceso puede ser el medio ambiente, incluyendo las infecciones como la sífilis o la toxoplasmosis, o puede ser provocado por mutaciones en genes no identificados.

 

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome nefrótico congénito, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NPHS1 y NPHS2, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).