Cockayne, Síndrome de …, (Cockayne syndrome) - Genes ERCC6 y ERCC8
El síndrome de Cockayne es un proceso raro caracterizado por microcefalia, retraso del crecimiento y retraso en el desarrollo. Los signos y síntomas de esta afección suelen ser evidentes a partir de la infancia, y empeoran con el tiempo. La mayoría de los individuos afectados tienen fotosensibilidad, y en algunos casos incluso una pequeña cantidad de exposición al sol puede provocar quemaduras o ampollas en la piel. Otros signos y síntomas frecuentes incluyen pérdida de la audición, pérdida de la visión, caries en los dientes, anomalías óseas, manos y pies que están fríos continuamente, y cambios en el cerebro que pueden verse en los escáneres cerebrales. Las personas con síndrome de Cockayne manifiestan una reacción grave al fármaco metronidazol. Si los individuos afectados toman este medicamento, puede provocarles una insuficiencia hepática potencialmente fatal.
El síndrome de Cockayne se divide en ocasiones en los tipos I, II, y III basado en la gravedad y la edad de aparición de los síntomas. Sin embargo, las diferencias entre los tipos no son siempre claras, y algunos autores sugieren que los signos y síntomas reflejan un espectro en lugar de tipos distintos. El síndrome de Cockayne tipo II también se conoce como síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS), y mientras que algunos investigadores consideran que es una afectación separada pero similar, otros lo clasifican como parte del espectro del Síndrome de Cockayne.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen ERCC6 (ERCC excision repair 6, chromatin remodeling factor), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.23), o a mutaciones en el gen ERCC8 (ERCC excision repair 8, CSA ubiquitin ligase complex subunit), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q12.1). Estos genes codifican proteínas (CSB y CSA, respectivamente) que están implicadas en la reparación del ADN dañado. El ADN puede ser dañado por los rayos ultravioleta (UV) y por los productos químicos tóxicos, la radiación y los radicales libres. Las células suelen ser capaces de corregir el daño del ADN antes de que cause problemas. Si no se corrige, el daño del ADN se acumula, lo que hace que las células tengan un mal funcionamiento y puede provocar la muerte celular. Aunque el daño del ADN se produce con frecuencia, las células son generalmente capaces de arreglarlo antes de que pueda causar problemas.
Las células tienen varios mecanismos para corregir el daño del ADN. Uno de estos mecanismos implican las proteínas CSB y CSA. Estas proteínas están especializadas en la reparación del ADN dañado en el interior de los genes activos (aquellos genes sometidos a la transcripción de genes). Cuando se daña el ADN en genes activos, se bloquea la enzima que lleva a cabo la transcripción genética (ARN polimerasa) y se detiene el proceso. Se cree que la enzima CSB ayuda a eliminar la ARN polimerasa del sitio dañado, por lo que el ADN puede ser reparado. La proteína CSB también puede ayudar a reiniciar la transcripción genética después de que el daño se corrige. El papel específico de la proteína CSA en este proceso no está claro. Es probable que la proteína CSA interactúe con otras proteínas para identificar áreas de ADN dañado.
Se han identificado más de 60 mutaciones de genes ERCC6 y más de 30 mutaciones genéticas ERCC8 en las personas con síndrome de Cockayne. Muchas de estas mutaciones dan lugar a la síntesis de una versión anormalmente corta de la proteína CSB o CSA que no puede funcionar correctamente. Otras mutaciones cambian aminoácidos puntuales en la proteína CSB o CSB, lo que también se traduce en una proteína con mal funcionamiento. Aunque el mecanismo por el cual las mutaciones de los genes ERCC6 y ERCC8 dan lugar al síndrome de Cockayne no se entiende bien, es probable que las proteínas alteradas dificulten la reparación del ADN y puedan ser incapaces de ayudar con la transcripción de genes. Como consecuencia, el ADN dañado interrumpe la transcripción de genes e inhibe la síntesis normal de proteínas. Estas anomalías alteran la función celular y pueden dar lugar a la muerte de las células en muchos órganos y tejidos. La reparación defectuosa del ADN provoca fotosensibilidad en los individuos afectados, y se cree que también contribuye a las otras características del síndrome de Cockayne.
Este síndrome se hereda en un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Cockayne, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ERCC6 y ERCC8, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).