Klippel-Trenaunay, Síndrome de ..., (Klippel-Trenaunay syndrome) - Gen PIK3CA
El síndrome de Klippel-Trenaunay es un proceso que afecta al desarrollo de los vasos sanguíneos, los tejidos blandos, como la piel y los músculos, y los huesos. Este proceso tiene tres rasgos característicos: una marca de nacimiento roja conocida como “mancha en vino de Oporto”, un sobrecrecimiento anormal de los tejidos blandos y huesos, y malformaciones de los vasos sanguíneos.
La mayoría de las personas con síndrome de Klippel-Trenaunay nacen con una mancha roja conocida como mancha en vino de Oporto. Este tipo de marca de nacimiento es debida a la inflamación de los pequeños vasos sanguíneos cerca de la superficie de la piel. Estas manchas son generalmente planas y pueden variar de color rosa pálido a marrón oscuro. En los individuos afectados, la mancha en vino de Oporto por lo general cubre parte de una extremidad. Con la edad, el área afectada puede llegar a ser más clara u oscura. En ocasiones, se desarrollan en las manchas en vino de Oporto pequeñas ampollas rojas que se abren y sangran con facilidad.
Este síndrome también se asocia con un crecimiento excesivo de los huesos y los tejidos blandos, que suele comenzar en la infancia. Por lo general, este crecimiento anormal se limita a un miembro, con más frecuencia a una pierna. Sin embargo, el crecimiento excesivo también puede afectar a los brazos o, raramente, al torso. El crecimiento anormal puede provocar dolor, sensación de pesadez y reducción de movimiento en la zona afectada. Si el crecimiento genera una pierna más larga que la otra, también puede provocar problemas con la marcha.
Las malformaciones de las venas son la tercera característica importante de este síndrome. Estas anomalías incluyen venas varicosas, que por lo general aparecen en los laterales de los muslos y las pantorrillas. Las venas profundas de las extremidades también pueden ser anormales en personas con síndrome de Klippel-Trenaunay. Las malformaciones de las venas profundas aumentan el riesgo de trombosis venosa profunda (TVP). Si un trombo se desplaza por el torrente sanguíneo y se aloja en los pulmones, puede provocar embolia pulmonar (PE). Otras complicaciones del síndrome de Klippel-Trenaunay pueden incluir celulitis, linfedema y hemorragias internas de los vasos sanguíneos anormales. Con menos frecuencia, el síndrome de Klippel-Trenaunay se asociada con sindactilia o polidactilia.
Este proceso puede ser debido a mutaciones en el gen PIK3CA, (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.3), que codifica la proteína p110α, una subunidad de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La proteína p110α es una subunidad catalítica, debido a que realiza la acción de PI3K, mientras que la otra subunidad, codificada por un gen diferente, regula la actividad de la enzima. Al igual que otras quinasas, PI3K añade un grupo de fosfato a otras proteínas a través de la fosforilación. PI3K desempeña un papel en la señalización química en el interior de las células. La señalización de PI3K es importante para muchas actividades celulares, incluyendo el crecimiento y la proliferación, la migración celular, la codificación de nuevas proteínas, el transporte de materiales en el interior de las células, así como la supervivencia celular. Estas funciones son importantes para el desarrollo de los tejidos en todo el organismo, incluyendo el cerebro y los vasos sanguíneos. Se cree que la señalización de PI3K puede estar implicada en la regulación de varias hormonas y puede desempeñar un papel en la maduración de los adipocitos.
Se ha identificado al menos cinco mutaciones en el gen PIK3CA en las personas con síndrome de Klippel-Trenaunay. Las mutaciones en el gen PIK3CA asociadas con el síndrome de Klippel-Trenaunay consisten en cambios aminoacídicos en la proteína p110α. Estos cambios dan lugar a la síntesis de una subunidad p110α alterada que hace que PI3K se encuentre anormalmente activa. La enzima alterada desencadena una señalización química no regulada en las células, lo que permite que las células crezcan y se dividan de forma continua. El aumento de la proliferación celular provoca un crecimiento anormal de los huesos, los tejidos blandos, y los vasos sanguíneos. A pesar de la implicación de las mutaciones del gen PIK3CA en el cáncer y el crecimiento excesivo de las células debido a cambios en este gen, los individuos con síndrome de Klippel-Trenaunay no parecen tener un riesgo elevado de desarrollar cáncer.
El síndrome de Klippel-Trenaunay es uno de varios síndromes de sobrecrecimiento, incluyendo el síndrome de megalencefalia con malformación capilar, que es debido a mutaciones en el gen PIK3CA. En conjunto, estos procesos son conocidos como el espectro de sobrecrecimientos relacionados con PIK3CA-(PROS). Debido a que no todas las personas con este síndrome tiene una mutación en el gen PIK3CA, es posible que las mutaciones en otros genes no identificados también puedan estar relacionadas con el desarrollo de esta enfermedad.
El síndrome de Klippel-Trenaunay es casi siempre esporádico, lo que significa que se produce en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Los estudios sugieren que el proceso puede ser debido a mutaciones somáticas genéticas que no se heredan. Estos cambios genéticos, probablemente ocurren muy temprano en el desarrollo y están presentes sólo en ciertas células. Las mutaciones somáticas podrían explicar por qué los signos y síntomas del síndrome de Klippel-Trenaunay suelen limitarse a áreas específicas del organismo. A medida que las células continúan dividiéndose durante el desarrollo, las células derivadas de la primera célula anormal tendrán la mutación, y otras células no. Esta mezcla de células con y sin una mutación genética se conoce como mosaicismo.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Klippel-Trenaunay, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen PIK3CA, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: biopsia de los tejidos afectados.