Insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil  (Fragile X-associated primary ovarian insufficiency) - Gen FMR1           

La insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (FXPOI) es una enfermedad que afecta exclusivamente a las mujeres y que se caracteriza por la disminución de la función  ovárica. Como una forma de insuficiencia ovárica primaria, FXPOI puede dar lugar a ciclos menstruales irregulares, menopausia precoz, infertilidad y concentraciones elevadas de la hormona estimulante del folículo (FSH). La FSH es producida tanto en los varones como en las mujeres y contribuye a regular el desarrollo celular. En las mujeres, las concentraciones de FSH se incrementan y disminuyen, pero en general se incrementan a medida que la mujer envejece. En las mujeres jóvenes, las concentraciones elevadas pueden dar lugar a  menopausia precoz y problemas de fertilidad.

La gravedad de FXPOI es variable. Las mujeres más afectadas tienen insuficiencia ovárica primaria (POI), anteriormente denominada insuficiencia ovárica prematura. Estas mujeres tienen períodos menstruales irregulares o ausentes y concentraciones elevadas de FSH antes de los 40 años de edad. Otras mujeres tienen POI oculta, caracterizada por períodos menstruales normales, reducción de la fertilidad, y concentraciones elevadas de FSH, en cuyo caso, se le denomina POI bioquímica. La reducción de la función ovárica provocada por FXPOI da lugar a concentraciones bajas de estrógenos, lo que da lugar a muchos de los signos y síntomas de la menopausia, como sofocos, insomnio y osteoporosis. Las mujeres con FXPOI tienen la menopausia un promedio de 5 años antes que las mujeres sin la enfermedad.

Se ha demostrado que las mutaciones en el gen FMR1 (fragile X mental retardation 1), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq27.3), aumentan el riesgo de desarrollar FXPOI. Este gen codifica la proteína FMRP, que está presente en muchos tejidos, incluyendo el cerebro, los testículos y los ovarios. En el cerebro, puede desempeñar un papel en el desarrollo de la sinapsis, donde se produce la comunicación de célula a célula. Específicamente, FMRP puede ayudar a regular la plasticidad sináptica, lo cual es importante para el aprendizaje y la memoria. El papel de la proteína en los testículos y los ovarios no se entiende bien. Además, tiene capacidad de unión a determinados mRNA y participa en el tráfico de mRNA desde el núcleo al citoplasma. Una región del gen FMR1 contiene una repetición de trinucleótidos CGG. En la mayoría de las personas, el número de repeticiones CGG oscila entre menos de 10 a alrededor de 40. Este segmento de repetición CGG suele ser interrumpido varias veces por una secuencia de tres bases diferentes, AGG. Tener AGG entre los tripletes CGG parece ayudar a estabilizar el segmento de larga repetición.

Una expansión de repeticiones de trinucleótidos en el gen FMR1 aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (FXPOI) en las mujeres. En esta situación, la repetición de trinucleótidos CGG en el gen FMR1 se repite alrededor de 55 a 200 veces, lo que se conoce como una premutación. Alrededor del 20 % de las mujeres con una permutación tienen la forma más grave de la enfermedad, denominada insuficiencia ovárica primaria (POI), lo que conduce a ciclos menstruales anormales, concentraciones elevadas de FSH antes de los 40 años de edad y, con frecuencia, infertilidad. Otras mujeres con la permutación tienen POI oculto, una forma más leve de la enfermedad que da lugar a una reducción de la fertilidad, aunque las mujeres tienen ciclos menstruales normales. Por razones desconocidas, la premutación da lugar a la sobreproducción de mRNA en el gen FMR1 que contiene la expansión de repetición. Se cree que el ARNm anormal es el responsable de los signos y síntomas de FXPOI. Se piensa que el ARNm se une a otras proteínas e inhibe sus funciones. Además, las repeticiones dificultan la síntesis de proteína, y por lo tanto, algunas personas con la premutación del gen FMR1 tienen menor cantidad de proteína FMRP. Como consecuencia, pueden tener versiones leves de las características físicas que se observan en el síndrome de X frágil, tales como orejas prominentes, y problemas emocionales como ansiedad o depresión.

Un mayor riesgo de desarrollar FXPOI se hereda con un patrón dominante ligado al cromosoma X. El gen FMR1 se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales. La herencia es dominante debido a que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para elevar el riesgo de desarrollar FXPOI. En las mujeres, que tienen dos cromosomas X, una mutación en una de las dos copias del gen en cada célula puede expresar la enfermedad. Sin embargo, no todas las mujeres que heredan una premutación FMR1 desarrollan FXPOI.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con insuficiencia ovárica primaria asociada a X frágil (FXPOI), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen FMR1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).

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