Koolen-de Vries, Síndrome de …; Deleción 17q21.31 (Koolen-de Vries syndrome) - Gen KANSL1 y cromosoma 17

           

El síndrome de Koolen-de Vries, también conocido como síndrome de deleción o microdeleción 17q21.31, es un proceso caracterizado por un retraso del desarrollo y de leve a moderada discapacidad intelectual. Por lo general, las personas afectadas manifiestan una actitud que se describe como alegre, sociable y cooperativa. Estos individuos manifiestan hipotonía en la infancia y, alrededor de la mitad tienen episodios recurrentes de epilepsia. Las personas afectadas suelen tener rasgos faciales distintivos, incluyendo una frente alta y ancha; ptosis; blefarofimosis; fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba; epicanto; una nariz redonda; y orejas prominentes. Con frecuencia, los varones con síndrome de Koolen-de Vries tienen criptorquidia. Además, algunos individuos afectados tienen defectos septales u otras anomalías cardíacas, problemas renales y anomalías esqueléticas tales como deformidades de los pies.

El síndrome de Koolen-de Vries es debido a cambios genéticos que eliminan la función de una copia del gen KANSL1 (KAT8 regulatory NSL complex subunit 1) en cada célula. Este gen, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.31), codifica una subunidad del complejo NSL regulador de KAT8. Este complejo se clasifica como un complejo histona acetiltransferasa (HAT). Ayuda a regular la actividad del gen mediante la modificación de la cromatina, el complejo de ADN y la proteína que ensambla ADN en los cromosomas. La proteína codificada a partir del gen KANSL1 se encuentra en la mayoría de los órganos y tejidos del organismo antes del nacimiento y durante toda la vida. Por su participación en el control de la actividad de otros genes, desempeña un papel importante en el desarrollo y función de muchas partes del organismo.           

Los individuos más afectados tienen una microdeleción de material genético, incluyendo el gen KANSL1, a partir de una copia del cromosoma 17. Un pequeño número de personas con síndrome de Koolen-de Vries no tienen una microdeleción del cromosoma 17, pero tienen una mutación en el gen KANSL1 que hace que una copia del gen no sea  funcional. La microdeleción responsable del síndrome de Koolen-de Vries se produce en el brazo largo del cromosoma 17 en la región q21.31. Mientras que el tamaño exacto de la deleción varía entre los individuos afectados, la mayoría tienen una deleción de 500 kb que contiene varios genes. Sin embargo, debido a que los individuos con mutaciones del gen KANSL1 tienen los mismos signos y síntomas que aquellos que tienen la microdeleción, se ha llegado a la conclusión de que la pérdida de este gen es responsable de las características de esta entidad. La pérdida de una copia del gen KANSL1 en cada célula altera el desarrollo y la función de diversos órganos y tejidos del organismo, aunque la relación entre la pérdida de genes KANSL1 y los signos y síntomas específicos del síndrome de Koolen-de Vries no está clara.

El síndrome de Koolen-de Vries se hereda con un patrón autosómico dominante debido a que una deleción o mutación que afecta a una copia del gen KANSL1 en cada célula es suficiente para expresar el síndrome; sin embargo, en la mayoría los casos no se hereda. El cambio genético se produce con mayor frecuencia como un evento aleatorio durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo embrionario, por lo que las personas afectadas no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia. Si bien es posible que puedan transmitir la enfermedad a sus hijos, no se han descrito casos de individuos con síndrome de Koolen-de Vries que hayan tenido descendencia.

La mayoría de las personas con síndrome de Koolen-de Vries debido a una deleción han tenido al menos un progenitor con una variante frecuente de la región del cromosoma 17 17q21.31 denominada el linaje H2. Esta variante se ha identificado en el 20% de las personas de ascendencia de Europea del Este y de Oriente, aunque es poco habitual en otras poblaciones. En el linaje H2, un segmento de 900 kb de ADN, que incluye la región eliminada en la mayoría de los casos de síndrome de Koolen-de Vries, ha sido objeto de una inversión. Una inversión implica dos roturas en un cromosoma; la unidad resultante de ADN se invierte y vuelve a insertarse en el cromosoma. Las personas con el linaje H2 no tienen problemas de salud relacionados con la inversión. Sin embargo, el material genético puede perderse o duplicarse cuando la inversión se transmite a la siguiente generación. Se cree que otros factores desconocidos pueden desempeñar un papel en este proceso. Así, mientras que la inversión es muy frecuente, sólo un porcentaje muy pequeño de los progenitores con la inversión tienen un hijo afectado por el síndrome de Koolen-de Vries.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Koolen-de Vries, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen KANSL1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).