Leucodistrofia relacionada con Pol III (Pol III-related leukodystrophy) - Genes POLR3A y POLR3B

     

La leucodistrofia relacionada con Pol-III es una enfermedad que afecta el sistema nervioso y otras partes del organismo. Las leucodistrofias implican anomalías de la sustancia blanca del sistema nervioso, compuesta por fibras nerviosas cubiertas por mielina. La mielina aísla las fibras nerviosas y promueve la transmisión rápida de los impulsos nerviosos. La leucodistrofia es una alteración hipomielinizante, lo que significa que el sistema nervioso de los individuos afectados tiene una capacidad reducida para formar la mielina. La hipomielinización subyace en la mayoría de los problemas neurológicos asociados con la leucodistrofia relacionada con Pol-III. Un pequeño número de personas afectadas también tiene atrofia cerebelosa e hipoplasia del cuerpo calloso. Estas anomalías cerebrales probablemente contribuyen a los problemas neurológicos en los individuos afectados.

Por lo general, las personas con leucodistrofia relacionada con Pol-III manifiestan de leve a moderada discapacidad intelectual, ataxia, retraso en el desarrollo de las habilidades motoras, inestabilidad al caminar y, temblor rítmico involuntario de los brazos y las manos. Con menos frecuencia, estos individuos tienen un desarrollo anormal de los dientes como hipodoncia u oligodoncia, retraso en la dentición, dientes con forma inusual, o un desarrollo de los dientes en un orden no habitual (los molares suelen aparecer antes que los incisivos). Algunos individuos con leucodistrofia relacionada con Pol-III tienen exceso de salivación, disfagia, disartria, anomalías en el movimiento de los ojos como parálisis progresiva de la mirada vertical, miopía, cataratas, atrofia de los nervios ópticos y convulsiones. El hipogonadismo hipogonadotrópico, una alteración provocada por una reducción de la producción de hormonas del desarrollo sexual directo puede ocurrir en la leucodistrofia relacionada con Pol-III. Debido a ello, las personas afectadas suelen tener un retraso del desarrollo de los signos típicos de la pubertad, como el crecimiento del vello corporal.

Las personas con leucodistrofia relacionada con Pol-III pueden tener diferentes combinaciones de sus signos y síntomas. Estas diversas combinaciones de características clínicas se describieron originalmente como entidades diferentes. Los individuos afectados pueden ser diagnosticados con ataxia, retraso en la dentición e hipomielinización (TDAH); hipomielinización, hipodoncia, hipogonadismo hipogonadotrópico (síndrome 4H); temblor, ataxia e hipomielinización central (TACH); leucodistrofia con oligodoncia (LO); o hipomielinización con atrofia cerebelosa e hipoplasia del cuerpo calloso (HCAHC). Debido a que estos procesos tienen la misma causa genética, se han agrupado como variaciones de la leucodistrofia relacionada con Pol-III.

La leucodistrofia relacionada con pol-III puede ser debida a mutaciones en el gen POLR3A (polymerase –RNA- III subunit A), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q22.3), o en el gen POLR3B (polymerase –RNA- III subunit B), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q23.3). Estos genes codifican subunidades de la enzima ARN polimerasa III. Esta enzima está implicada en la síntesis de ácido ribonucleico (ARN). Los agregados de la enzima ARN polimerasa III se unen a ADN y sintetizan ARN, mediante la transcripción. La ARN polimerasa III ayuda a sintetizar varias formas de ARN, incluyendo ARNr y ARNt. Las moléculas de ARNr y ARNt ensamblan aminoácidos en las proteínas funcionales, proceso esencial para el funcionamiento normal y la supervivencia de las células.

Se han identificado al menos 66 mutaciones en el gen POLR3A y 54 mutaciones en el gen POLR3B en personas con leucodistrofia relacionada con Pol-III. Estos cambios genéticos pueden alterar la capacidad de las subunidades de la enzima ARN polimerasa III para ensamblarse correctamente, o dar lugar a una ARN polimerasa III con deterioro en la capacidad de unión al ADN. Una reducción de la función de la molécula de ARN polimerasa III probablemente afecta al desarrollo y la función de muchas partes del organismo, pero se desconoce la relación entre las mutaciones del gen POLR3B y los signos y síntomas específicos de esta enfermedad.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la leucodistrofia relacionada con Pol-III, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes POLR3A y POLR3B, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).