Leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA (PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukaemia) - Genes PDGFRA, FIP1L1 y cromosoma 4

           

La leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA, también conocida como leucemia mielomonocítica crónica, es una forma de cáncer de células sanguíneas caracterizada por un número elevado de eosinófilos en sangre. Estas células ayudan a combatir las infecciones por ciertos parásitos y están implicadas en la inflamación asociada con reacciones alérgicas. Sin embargo, estas circunstancias no explican el aumento del número de eosinófilos en la leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA.

Otro rasgo característico de la enfermedad es el daño de órganos debido al exceso de eosinófilos. Los eosinófilos liberan sustancias para ayudar en la respuesta inmunitaria, pero la liberación de cantidades excesivas de estas sustancias provoca daños a uno o más órganos, con mayor frecuencia al corazón, la piel, los pulmones o el sistema nervioso. El daño en los órganos asociado a los eosinófilos puede dar lugar a enfermedad endomiocárdica eosinofílica, erupciones en la piel, tos, dificultad respiratoria, edema en las extremidades inferiores, confusión, cambios de comportamiento, o alteración del movimiento o las sensaciones. Las personas con leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA también pueden tener esplenomegalia y concentraciones elevadas de vitamina B12 y triptasa en sangre. Algunas personas con leucemia eosinofílica crónica asociada PDGFRA tienen un mayor número de neutrófilos o mastocitos.

En ocasiones, las personas con leucemia eosinofílica crónica asociada PDGFRA desarrollan otros tipos de cáncer de células sanguíneas, como la leucemia aguda mieloide, la leucemia linfoblástica aguda de células B o de células T o el linfoma linfoblástico. Con frecuencia, la leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA se agrupa con un proceso relacionado denominado síndrome hipereosinofílico. Estos dos procesos tienen signos y síntomas muy similares; sin embargo, se desconoce la causa del síndrome hipereosinofílico.

La leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA se desarrolla a consecuencia de mutaciones en el gen PDGFRA (platelet derived growth factor receptor alpha). Este proceso normalmente se produce debido a reordenamientos genéticos que fusionan parte del gen PDGFRA con parte de otro gen. En raras ocasiones, las mutaciones puntuales en el gen PDGFRA se encuentran en las personas afectadas. Los reordenamientos genéticos y las mutaciones puntuales que afectan el gen PDGFRA son mutaciones somáticas, adquiridas durante la vida de una persona y que están presentes sólo en ciertas células. La anomalía genética más frecuente responsable de la leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA, consiste en una deleción de material genético del cromosoma 4, que engloba una parte del gen de PDGFRA y parte del gen FIP1L1 (FIP1 like 1 -S. cerevisiae-), dando lugar a la fusión FIP1L1-PDGFRA.

           

El gen de PDGFRA (platelet derived growth factor receptor alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12), codifica una proteína denominada receptor de factor de crecimiento alfa derivado de plaquetas (PDGFRA), que es parte de la familia de tirosinas quinasas receptoras (RTKs). Las tirosinas quinasas receptoras transmiten señales desde la superficie celular en la célula a través de un proceso llamado transducción de señales. La proteína PDGFRA se encuentra en la membrana celular de ciertos tipos de células donde la proteína factor de crecimiento derivado de plaquetas, se une a la misma. Esto provoca la activación de la proteína PDGFRA, que a su vez activa el proceso de fosforilación. Este proceso da lugar a la activación de una serie de proteínas en múltiples vías de señalización. Las vías de señalización estimuladas por el control de la proteína PDGFRA desempeñan un papel en muchos procesos celulares tales como el crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular. La señalización de la proteína PDGFRA es importante para el desarrollo de muchos tipos de células en todo el organismo.

El gen FIP1L1 (FIP1 like 1 -S. cerevisiae-), situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12), codifica parte de un complejo proteico llamado factor de especificidad de escisión y poliadenilación (CPSF). Este complejo de proteínas juega un papel importante en el procesamiento de ARNm.

El gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (así como otros genes de fusión PDGFRA) codifican una proteína de fusión que tiene la función de la proteína PDGFRA normal. Sin embargo, la proteína de fusión no requiere unirse a un ligando para ser activada. De manera similar, las mutaciones puntuales en el gen de PDGFRA pueden dar lugar a una proteína PDGFRA que se activa sin unión al ligando. Como consecuencia, las vías de señalización están constitutivamente activas, lo que aumenta la proliferación y supervivencia celular. Cuando la mutación del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA o mutaciones puntuales en el gen de PDGFRA se producen en los precursores de células de la sangre, el crecimiento de los eosinófilos, y ocasionalmente en otras células sanguíneas, como los neutrófilos y mastocitos, está mal controlado, dando lugar a la enfermedad. No está claro por qué los eosinófilos están particularmente afectados por este cambio genético.

La leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA no se hereda y ocurre en personas sin antecedentes de la enfermedad en sus familias. Las mutaciones que dan lugar a un gen de fusión PDGFRA, así como las mutaciones puntuales PDGFRA son mutaciones somáticas, lo que significa que se producen durante la vida de una persona y se encuentran solamente en ciertas células. Las mutaciones somáticas no se heredan. Los varones son más propensos a desarrollar leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA que las mujeres, ya que, por razones desconocidas, los genes de fusión PDGFRA se encuentran con mayor frecuencia en los varones.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con leucemia eosinofílica crónica asociada con PDGFRA, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PDGFRA y FIP1L1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).