Histiocitosis de células de Langerhans; Granulomatosis de células de Langerhans (Langerhans cell histiocytosis) - Genes BRAF, MAP2K1 y MAP3K1 

La histiocitosis de células de Langerhans, también conocida como enfermedad de Hashimoto-Pritzker o granulomatosis de células de Langerhans, es un proceso en el que se acumulan en el organismo un exceso de células de Langerhans. Las células de Langerhans, que ayudan a regular el sistema inmune, se encuentran normalmente en todo el organismo, especialmente en la piel, los ganglios linfáticos, el bazo, los pulmones, el hígado y la médula ósea. En la histiocitosis de células de Langerhans, el exceso de células de Langerhans inmaduras generalmente forma granulomas. Sin embargo, la histiocitosis de células de Langerhans no se considera una forma de cáncer.

En aproximadamente el 80 % de los individuos afectados, se desarrollan uno o más granulomas en los huesos, provocando dolor e inflamación. Los granulomas, que por lo general se producen en el cráneo o en los huesos largos de los brazos o las piernas, pueden hacer que el hueso se fracture. Los granulomas también pueden formarse en la piel, y se manifiestan como ampollas, protuberancias rojizas o erupciones cutáneas que pueden ser leves a graves. La hipófisis también puede verse afectada, por lo que los individuos afectados, sin suplementos hormonales, pueden manifestar un retraso o ausencia de la pubertad o ser infértiles. Además, el daño de la glándula pituitaria puede dar lugar poliuria (diabetes insípida) y la disfunción de la glándula tiroides. La disfunción tiroidea puede afectar al metabolismo, la temperatura corporal, la textura de la piel y el cabello, así como el comportamiento.

En el 15 a 20 % de los casos, la histiocitosis de células de Langerhans afecta al hígado, los pulmones o el sistema hematopoyético. Los daños a estos órganos y tejidos pueden ser potencialmente fatales. La afectación pulmonar que aparece, como la inflamación de los bronquiolos y los vasos sanguíneos de los pulmones, da lugar a la rigidez del tejido pulmonar, problemas respiratorios, y un mayor riesgo de infección. La afectación del sistema hematopoyético da lugar a pancitopenia, lo que provoca anemia, e infecciones frecuentes debidas a la neutropenia y trombocitopenia. Otros signos y síntomas que pueden ocurrir en la histiocitosis de células de Langerhans, dependiendo de los órganos y tejidos que tengan depósitos de células de Langerhans, incluyen inflamación de los ganglios linfáticos, dolor abdominal, ictericia, retraso de la pubertad, ojos prominentes, mareos, irritabilidad y convulsiones. Además, aproximadamente 1 de cada 50 personas afectadas manifiestan un proceso neurodegenerativo.

Con frecuencia, la histiocitosis de células de Langerhans se diagnostica en la infancia, por lo general entre los 2 y 3 años, pero puede desarrollarse a cualquier edad. La mayoría de los individuos con histiocitosis de células de Langerhans de inicio en la adultez son fumadores actuales o pasados. En alrededor de dos tercios de los casos de inicio en la adultez la enfermedad afecta sólo a los pulmones. La gravedad de la enfermedad varía ampliamente entre los individuos afectados. Ciertas presentaciones o formas de la enfermedad fueron consideradas anteriormente como enfermedades separadas, entre las que se incluyen el granuloma eosinófilo, la enfermedad de Hand-Schuller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe. En muchas personas con histiocitosis de células de Langerhans, la enfermedad finalmente desaparece con el tratamiento adecuado, incluso puede desaparecer por sí sola, especialmente si la enfermedad se produce sólo en la piel. Sin embargo, algunas de las complicaciones de la enfermedad, como la diabetes insípida u otros efectos del daño a los tejidos y órganos, pueden ser permanentes.

Este proceso es debido, en aproximadamente la mitad de los casos, a mutaciones somáticas en el gen BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase). Las mutaciones somáticas de genes se adquieren durante la vida de una persona y están presentes sólo en ciertas células. Los cambios en otros genes, como el gen MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1) y MAP3K1 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1), también se han identificado en algunos individuos con histiocitosis de células de Langerhans. Se cree que factores adicionales, tales como infecciones virales y las toxinas ambientales, también pueden influir en el desarrollo de este proceso.

El gen BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34), codifica una proteína que ayuda a transmitir las señales químicas del exterior de la célula al núcleo celular. Esta proteína es parte de una vía de señalización conocida como la vía RAS / MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. En concreto, la vía RAS / MAPK regula el crecimiento y la proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis celular. La señalización química a través de esta vía es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. El gen BRAF pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes, lo que significa que una mutación en ellos tiene el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas.

Las mutaciones somáticas en el gen BRAF, con más frecuencia la mutación Val600Glu o V600E, se han identificado en algunos individuos afectados. Las mutaciones del gen BRAF que se encuentran sólo en las células anormales de Langerhans hacen que la proteína BRAF se encuentre continuamente activa. La proteína hiperactiva puede contribuir al desarrollo de la histiocitosis de células de Langerhans al permitir que las células de Langerhans crezcan y se dividan sin control. En algunas otras formas de histiocitosis como la enfermedad Erdheim-Chester, los histiocitos no incluyen las células de Langerhans; un proceso de este tipo se clasifica como una histiocitosis de células no Langerhans. No está claro por qué la mutación V600E puede dar lugar a diferentes formas de histiocitosis.

Al igual que el gen BRAF, la proteína codificada por el gen MAP2K1 (mitogen-activated protein kinase kinase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q22.31), forma parte de la vía de señalización RAS / MAPK. Las mutaciones en el gen MAP2K1, dan lugar a una proteína hiperactiva que altera la vía de señalización RAS / MAPK. El gen MAP3K1 (mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11.2), codifica una proteína que ayuda a regular las vías de señalización que controlan varios procesos en el organismo, incluyendo los procesos de determinación de las características sexuales antes del nacimiento.

La histiocitosis de células de Langerhans por lo general no se hereda y ocurre en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Se han identificado unas pocas familias con histiocitosis de células de Langerhans, pero el patrón de herencia en estos casos es desconocido.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con histiocitosis de células de Langerhans, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes BRAF, MAP2K1 y MAP3K1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: Al ser este proceso consecuencia de mutaciones somáticas, se recomienda biopsia tisular.