Kleefstra, Síndrome de ..., (Kleefstra syndrome) – Genes EHMT1 y cromosoma 9
El síndrome de Kleefstra es un proceso genético caracterizado por retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual, retraso grave en la expresión oral, hipotonía y una apariencia facial distintiva.
Las características faciales de los individuos con síndrome de Kleefstra generalmente incluyen microcefalia y braquicefalia, sinofridia, hipertelorismo, hipoplasia del tercio medio facial, narinas antevertidas, prognatismo, labios evertidos y macroglosia. Los individuos afectados pueden tener un alto peso al nacer y obesidad infantil. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir anomalías estructurales del cerebro, defectos cardíacos congénitos, anomalías genitourinarias, convulsiones y una tendencia a desarrollar infecciones respiratorias graves. Durante la infancia pueden manifestar características de autismo o trastornos relacionados con el desarrollo que afectan a la comunicación y a la interacción social. En la adolescencia, pueden desarrollar apatía o catatonia.
El síndrome de Kleefstra es debido a una pérdida del gen EHMT1 o por mutaciones que desactivan su función. El gen EHMT1 (euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.3), codifica la enzima histona metiltransferasa eucromática 1. Las histonas metiltransferasas son enzimas que modifican las histonas. Las histonas son proteínas estructurales que se unen al ADN y dan forma a los cromosomas. Mediante la adición de un grupo de metilo a las histonas, las histonas metiltransferasas pueden suprimir la actividad de ciertos genes, que es esencial para el desarrollo y la función normal.
La mayoría de las personas con síndrome de Kleefstra tienen una deleción de aproximadamente un millón de pares de bases en una copia del cromosoma 9 en cada célula. La deleción ocurre cerca del final del brazo largo, q34.3, una región que contiene el gen EHMT1. Algunas personas afectadas tienen deleciones más cortas o más largas en la misma región. Se cree que la pérdida de una copia del gen EHMT1 en cada célula es responsable de los rasgos característicos del síndrome de Kleefstra en personas con la supresión 9q34.3. Sin embargo, la pérdida de otros genes en la misma región puede dar lugar a problemas de salud adicionales en algunos individuos afectados.
Alrededor del 25 % de los individuos con síndrome de Kleefstra no tienen una deleción de material genético del cromosoma 9; En su lugar, estos individuos tienen mutaciones en el gen EHMT1. Algunas de estas mutaciones cambian aminoácidos en la histona metiltransferasa eucromática 1, mientras que otros cambios genéticos crean una señal de parada prematura en la codificación de la enzima o alteran la forma en la que se codifica la enzima. Estos cambios generalmente dan lugar a la síntesis de una enzima que es inestable y se descompone rápidamente, o que no puede funcionar adecuadamente. La deficiencia o ausencia de histona metiltransferasa eucromática 1 funcional afecta el control adecuado de la actividad de ciertos genes en muchos de los órganos y tejidos del organismo, dando lugar a las anomalías del desarrollo y el funcionamiento características del síndrome de Kleefstra.
La herencia del síndrome de Kleefstra se considera que es autosómica dominante debido a que una deleción en una copia del cromosoma 9 en cada célula o una mutación en una copia del gen EHMT1 es suficiente para expresar el proceso. Sin embargo, la mayoría de los casos del síndrome de Kleefstra no se heredan. El cambio genético se produce con mayor frecuencia como un evento aleatorio durante la formación de las células reproductivas o a comienzos del desarrollo del feto. Las personas afectadas no suelen tener antecedentes de la enfermedad en su familia, a pesar de que pueden transmitir la enfermedad a sus hijos. En raras ocasiones, los individuos afectados heredan un cromosoma 9 con un segmento eliminado de un progenitor afectado. En estos casos, el padre es portador de una translocación equilibrada, en el que no se gana o se pierde material genético. Las translocaciones equilibradas por lo general no provocan ningún problema de salud; sin embargo, pueden desequilibrarse a medida que se transmiten a la próxima generación. Los niños que heredan una translocación desequilibrada pueden tener un reordenamiento cromosómico con material genético adicional o ausente. Los individuos con síndrome de Kleefstra que heredan una translocación desequilibrada tienen una ausencia de material genético del brazo largo del cromosoma 9. Unos pocos individuos con síndrome de Kleefstra han heredado una deleción del cromosoma 9q34.3 de un progenitor no afectado, que es un mosaico para la deleción, lo que significa que una persona tiene la deleción en algunas células pero no en otras.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Kleefstra, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen EHMT1, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).