Alfa-hidroxilasa/17,20 liasa, Deficiencia de 17 …, (17 alpha-hydroxylase/17, 20-lyase deficiency) – Gen CYP17A1.

La deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa / 17,20-liasa es una alteración que afecta a la función de ciertas glándulas productoras de hormonas como las gónadas y las glándulas suprarrenales, por lo que los individuos afectados presentan un desequilibrio de muchas de las hormonas que se producen en estas glándulas. Esta deficiencia forma parte de un grupo de alteraciones conocidas como hiperplasias suprarrenales congénitas, en las que se altera la producción de hormonas así como la maduración y el desarrollo sexual. Los desequilibrios hormonales dan lugar a los signos y síntomas característicos de este proceso que incluyen hipertensión, hipopotasemia y desarrollo sexual anormal.

La deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa / 17,20-liasa se ha clasificado en dos formas: la forma completa, que es la más grave, y la forma parcial, generalmente más leve. Los varones y las mujeres se ven afectados por alteraciones en el desarrollo sexual de manera diferente. Las mujeres afectadas con la forma completa de la enfermedad nacen con genitales externos femeninos normales; Sin embargo, los órganos reproductivos internos, incluyendo el útero y los ovarios, pueden estar subdesarrollados, y no desarrollan las características sexuales secundarias, tales como las mamas y el vello púbico, y presentan amenorrea. Las mujeres con deficiencia parcial pueden tener alteradas algunas características sexuales secundarias como la menstruación que suele ser irregular o estar ausente. Cualquiera de las dos formas provoca infertilidad.

Por su parte, en los individuos afectados que son cromosómicamente masculinos, los problemas con el desarrollo sexual dan lugar a anomalías de los genitales externos. Los más afectados nacen con genitales externos característicamente femeninos. Sin embargo, debido a que no tienen órganos reproductores femeninos internos, estos individuos tienen amenorrea y no se desarrollan los caracteres sexuales secundarias femeninas. Aunque estos individuos tienen testículos, éstos se encuentran situados en el abdomen (no descendidos). En algunos casos, la deficiencia completa da lugar a genitales ambiguos. Los varones con deficiencia parcial suelen tener genitales masculinos anormales, como micropene, hipospadia, o escroto bífido. Al igual que las mujeres, los varones con deficiencia ya sea completa o parcial también son infértiles.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen CYP17A1, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.3), codifica un miembro de la familia de enzimas del citocromo P450. Al igual que otras enzimas del citocromo P450, CYP17A1 está implicado en la síntesis de las hormonas esteroides. Este grupo de hormonas incluye la testosterona y los estrógenos, que son necesarias para el desarrollo sexual normal y la reproducción; los mineralocorticoides, que ayudan a regular el equilibrio de sodio y agua en el organismo; y glucocorticoides, que están involucrados en el mantenimiento de las concentraciones de glucosa en la sangre y la regulación de la respuesta del organismo al estrés. La enzima CYP17A1 realiza dos reacciones importantes en el proceso de producción de hormonas esteroides. Por un lado, tiene actividad 17 alfa-hidroxilasa, que es importante para la producción de glucocorticoides y hormonas sexuales. Para ello convierte la pregnanolona en 17-hidroxipregnanolona y la  progesterona en 17-hidroxiprogesterona. Estos precursores de hormonas se procesan adicionalmente para producir los glucocorticoides y las hormonas sexuales. Por otro lado, la enzima CYP17A1 tiene actividad 17,20-liasa, que es esencial en la producción de hormonas sexuales. Para ello, convierte la 17-hidroxipregnanolona en la dehidroepiandrosterona (DHEA).

Se han descrito decenas de mutaciones en el gen CYP17A1 en las personas con deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa / 17,20-liasa. Las mutaciones asociadas con esta alteración reducen o eliminan tanto la actividad 17 alfa-hidroxilasa  como la actividad de 17,20-liasa. La reducción de estas actividades da lugar a la deficiencia parcial, mientras que la pérdida total de estas actividades provoca la forma más grave de la enfermedad conocida como deficiencia completa. Sin actividad de 17α-hidroxilasa, pregnanolona y progesterona no se convierten a 17-hidroxipregnenolona o 17-hidroxiprogesterona, lo que altera la producción de glucocorticoides. En lugar de pregnanolona y progesterona se procesan mineralocorticoides. Un exceso de estas hormonas que regulan la sodio da lugar a hipertensión e hipopotasemia. Una pérdida de actividad de 17,20-liasa deteriora la producción de hormonas sexuales.

Este proceso se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de 17 alfa-hidroxilasa / 17,20-liasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CYP17A1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).