Colestasis intrahepática progresiva tipos 1, 2 y 3 (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis types 1, 2 and 3 -PFIC1, PFIC2 and PFIC3-) - Genes ATP8B1 (PFIC1), ABCB11 (PFIC2) y ABCB4 (PFIC3)

Las colestasis intrahepáticas familiares progresivas (PFIC: Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) son un grupo de enfermedades hepáticas progresivas que causan  fallo hepático. Estas enfermedades son debidas a una disminución de la capacidad secretora de los hepatocitos para algunos de los componentes de la bilis. El acúmulo de estos componentes en el interior del hepatocito provoca el daño de estas células y las manifestaciones de la enfermedad hepática que comienzan en las primeras etapas de la vida. Los afectados padecen prurito intenso, ictericia, disminución del desarrollo, hipertensión portal y hepatoesplenomegalia. Existen tres tipos de PFIC: PFIC1, PFIC2 y PFIC3, cada una de ellos provocado por la disminución de la síntesis, o la ausencia total, de una proteína concreta necesaria para la función secretora normal del hepatocito.

Las PFIC1, PFIC2 y PFIC3, están causadas por mutaciones en los genes ATP8B1 (o FIC1), ABCB11 y ABCB4 (o MDR3), respectivamente. En algunos casos no se han encontrado mutaciones de estos genes y se consideran procesos de causa desconocida.

Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 1 (PFIC1: Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 1; Enfermedad de Byler) – Gen ATP8B1 (FIC1).

La colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 1 (PFIC1) se caracteriza clínicamente, además de por los signos y síntomas comunes citados, por baja estatura, sordera, diarrea, pancreatitis, y disminución de las concentraciones sanguíneas de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). Los afectados llegan al fallo hepático antes de la edad adulta.

Esta enfermedad está causada por mutaciones en el gen ATP8B1 (o FIC1), situado en el brazo largo del cromosoma 18 (18q21-q22), que codifica una proteína transportadora (aminofosfolípido translocasa) de algunas moléculas de grasas (aminofosfolípidos) a través de la membrana celular, contribuyendo a mantener un equilibrio adecuado de ácidos biliares en la bilis. El gen ATP8B1, pertenece a la familia de genes ATP (ATPase superfamily), y se han descrito más de 50 mutaciones distintas en él. Las mutaciones del gen ATP8B1 se han relacionado con otra forma de enfermedad hepática denominada “Colestasis intrahepática benigna recurrente” (BRIC: Benign Recurrent Intreahepatic Cholestasis) -ver Colestasis intrahepática benigna recurrente-.

La mayoría de las mutaciones en el gen ATP8B1 responsables de PFIC1 eliminan grandes porciones del gen o dan lugar a la codificación de una proteína anormalmente corta. Estas mutaciones alteran gravemente la estructura o función de la proteína ATP8B1, provocando que los ácidos biliares se acumulen en las células del hígado, dañando estas células y dando lugar a enfermedad hepática. Aunque la proteína ATP8B1 se encuentra en todo el organismo, no está claro cómo la deficiencia de esta proteína funcional provoca baja estatura, sordera, diarrea y otros signos y síntomas de PFIC1.

Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 (PFIC2: Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 2) – Gen ABCB11.

La colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 2 (PFIC2) se caracteriza clínicamente por manifestar únicamente los signos y síntomas comunes citados, aunque éstos son más intensos que en la PFIC1 y desarrollan el fallo hepático en las primeras etapas de la vida. Además, los afectados tienen mayor riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen ABCB11 (ATP-binding cassette, subfamily B-MDR/TAP, member 11),  situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q24). El gen ABCB11 pertenece a la familia de genes ABC (ATP-Binding cassette tranporters), y a la  familia de genes ATP (ATPase superfamily). Este gen codifica una proteína exportadora de sales biliares (BSEP: Bile Salt Export Pump), que moviliza las sales biliares de los hepatocitos.

Se han descrito más de 100 mutaciones en el gen ABCB11 en las personas con PFIC2. Las mutaciones en este gen dan lugar a una reducción del 70% o a la ausencia completa de transporte de sales biliares al exterior del hígado, lo que hace que las sales biliares se acumulen en las células del hígado, provocando enfermedad hepática y los signos y síntomas asociados a PFIC2. Las mutaciones que dan lugar a la codificación de una proteína corta, no funcional o que inhiben la codificación de proteína tienden a estar asociadas con una enfermedad hepática grave con un inicio más precoz. Las personas con ninguna proteína funcional también parecen estar en mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.

Las mutaciones del gen ABCB11 se han relacionado con otra forma de enfermedad hepática denominada “Colestasis intrahepática benigna recurrente” (BRIC: Benign Recurrent Intreahepatic Cholestasis) -ver Colestasis intrahepática benigna recurrente-. Las mutaciones del gen ABCB11 también se han encontrado en la “Colestasis Intrahepática de la gestación” (ICP: Intrahepatic Cholestacis of Pregnancy) -ver Colestasis intrahepática de a gestación-.

Colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3: Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 3) – Gen ABCB4 (MDR3).

La colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3) se caracteriza clínicamente, por manifestar únicamente los signos y síntomas comunes citados, pero éstos no aparecen hasta la infancia tardía o comienzos de la niñez. En raras ocasiones, las personas son diagnosticadas a comienzos de la edad adulta.

Esta enfermedad está causada por mutaciones en el gen ABCB4 (también conocido como MDR3) (ATP-binding cassette, subfamily B-MDR/TAP, member 4), situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21.1). Este gen pertenece a la familia de genes ABC (ATP-Binding cassette transporters) o familia de genes ATP (ATPase superfamily), y codifica una proteína que moviliza fosfolípidos a través de la membrana celular de los hepatocitos. En el exterior de los hepatocitos, los fosfolípidos se unen a los ácidos biliares. Cuando existe un exceso de ácidos biliares libres, sin estar unidos a fosfolípidos por no segregarse por los hepatocitos, pueden resultar tóxicos.

Se han identificado más de 45 mutaciones en el gen ABCB4 en las personas con colestasis intrahepática familiar progresiva tipo 3 (PFIC3). Estos cambios genéticos provocan  generalmente insuficiencia hepática. Las mutaciones que dan lugar a la codificación de una proteína corta, no funcional o que inhiben la codificación de proteína tienden a estar asociadas con una enfermedad hepática grave con un inicio más precoz. Las mutaciones en este gen alteran el movimiento de los fosfolípidos de las membranas celulares, lo que lleva a una deficiencia de fosfolípidos disponibles para unirse a los ácidos biliares. Una acumulación de ácidos biliares daña las células del hígado, lo que provoca los signos y síntomas asociados a la enfermedad.

La colestasis intrahepática familiar progresiva se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con colestasis intrahepática familiar progresiva, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes ATP8B1 (PFIC1), ABCB11 (PFIC2) y ABCB4 (PFIC3), respectivamente, y su posterior secuenciación. Para reducir costes se recomienda precisar la sospecha clínica de cada uno de los tipos de PFIC, y así poder dirigir el estudio genético hacia el gen implicado, según el tipo de PFIC.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).