Hirschsprung, Enfermedad de ..., (Hirschsprung disease) - Genes EDN3, EDNRB y RET

La enfermedad de Hirschsprung (HSCR) o aganglionosis intestinal congénita, es una enfermedad congénita que se caracteriza por la ausencia de células ganglionares parasimpáticas en los plexos submucosos y mesentéricos a lo largo de una región de intestino. Esta enfermedad se clasifica según el segmento intestinal afectado. Cuando la aganglionosis comprende desde el esfínter anal hasta la región proximal del ángulo esplénico se clasifica como de segmento largo (20% de los casos); cuando el límite se encuentra en la región distal del ángulo esplénico se clasifica como de segmento corto (80% de los casos).

En todo caso, estas alteraciones producen una anomalía de la motilidad intestinal, que se manifiesta generalmente como una obstrucción intestinal. Otros signos y síntomas de esta enfermedad incluyen vómitos, dolor abdominal o hinchazón, diarrea, desnutrición y crecimiento lento. Además, las personas afectadas se encuentran en riesgo de desarrollar alteraciones más graves como enterocolitis o perforación intestinal, que puede causar infección grave y puede ser fatal. La incidencia de la enfermedad de Hirschsprung difiere entre sexos, y por razones desconocidas, la enfermedad de segmento corto es cuatro veces más frecuente en varones que en mujeres. Sin embargo, la enfermedad de segmento largo afecta por igual a varones y mujeres. La enfermedad de Hirschsprung se suele diagnosticar en los dos primeros meses de vida, aunque los casos menos graves se pueden diagnosticar en la niñez.

Esta enfermedad puede ocurrir en combinación con otras alteraciones, como el síndrome de Waardenburg tipo IV, el Síndrome de Mowat-Wilson o el síndrome de hipoventilación central congénita, en cuyo caso se considera sindrómica. La enfermedad de Hirschsprung también puede ocurrir sin acompañarse de otras alteraciones, en cuyo caso se considera aislada o no sindrómica.

La enfermedad de Hirschsprung se desarrolla a consecuencia de un error en la migración craneocaudal de las células ganglionares provenientes de la cresta neural vagal entre la 5 y la 12 semana de gestación. En principio, cuanto más precoz sea la anomalía en la migración celular, el segmento afectado será de mayor longitud. Aunque todavía no ha sido posible determinar los mecanismos que causan la detención precoz de la migración craneocaudal de las células de la cresta neural vagal se sabe que los genes implicados en la enfermedad de Hirschsprung son EDN3 (endothelin 3), EDNRB (endothelin receptor type B) y RET (ret proto-oncogene). No obstante, en aproximadamente la mitad de los individuos afectados se desconoce la causa genética de la enfermedad.

Los genes EDN3, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.32) y EDNRB, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q22.3), codifican la proteína endotelina 3 y el receptor de endotelina de tipo B, respectivamente. El receptor de endotelina de tipo B se encuentra en la superficie de las células y actúa como un mecanismo de señalización, transmitiendo información desde el exterior de la célula al interior de la célula. El receptor interactúa con las proteínas endotelinas para regular varios procesos biológicos críticos, incluyendo el desarrollo y la función de los vasos sanguíneos, la producción de ciertas hormonas, y la estimulación del crecimiento y la división celular. La endotelina 3, codificada a partir del gen EDN3, es una de las proteínas que interactúa con el tipo de receptor de endotelina B, codificada a partir del gen EDNRB. A comienzos del desarrollo embrionario, la endotelina 3 y el de receptor de endotelina tipo B actúan juntas en las células de la cresta neural. En particular, la endotelina 3 y su receptor son esenciales para la formación normal de los nervios entéricos y los melanocitos.

Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen EDNRB y al menos 10 mutaciones en el gen EDN3 en las personas con la enfermedad de Hirschsprung. Aunque la enfermedad de Hirschsprung es una característica de otra alteración denominada síndrome de Waardenburg tipo IV, las mutaciones en estos genes también pueden causar la enfermedad de Hirschsprung en personas sin síndrome de Waardenburg. Las personas con una mutación en una de las dos copias del gen EDNRB o del gen EDN3 tienden a desarrollar la enfermedad de Hirschsprung, mientras que las personas con mutaciones en ambas copias del gen desarrollan por lo general el síndrome de Waardenburg tipo IV. La mayoría de estas mutaciones cambian nucleótidos en los genes EDNRB y EDN3. Estos cambios interrumpen la función normal de la proteína endotelina 3 y del receptor de endotelina tipo B, alterando se función habitual en el desarrollo de los nervios entéricos. Como consecuencia, estas células no se forman normalmente durante el desarrollo embrionario. La ausencia de los nervios entéricos impide que las heces se muevan a través del intestino, lo que lleva al bloqueo intestinal.

Las mutaciones en el gen RET, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q11.21), son la causa genética conocida más frecuente de la enfermedad de Hirschsprung. Este gen codifica una proteína que está implicada en la señalización en el interior de las células. Esta proteína parece ser esencial para el normal desarrollo de varios tipos de células nerviosas, incluyendo las neuronas entéricas y el sistema nervioso autónomo. Además, esta proteína también es necesaria para el desarrollo normal del riñón y la espermatogénesis. Se han identificado más de 200 mutaciones en el gen RET responsables de la enfermedad. Estos cambios genéticos dan lugar a una versión no funcional de la proteína RET que no puede interactuar con factores de crecimiento o transmitir señales en el interior de las células. Como consecuencia, los nervios entéricos no se desarrollan correctamente. Estos nervios controlan las contracciones que mueven las heces por el intestino, y su ausencia da lugar a los problemas intestinales característicos de la enfermedad de Hirschsprung.

La enfermedad de Hirschsprung parece tener un patrón de herencia dominante, es decir, una copia del gen alterado en cada célula puede ser suficiente para expresar la alteración. La herencia se considera que tiene penetrancia incompleta debido a que no todas las personas que heredan el gen alterado de un progenitor desarrollan la enfermedad. Aproximadamente el 20% de los casos de enfermedad ocurren en varios miembros de la misma familia. El resto de los casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en sus familias. 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con la enfermedad de Hirschsprung, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EDN3, EDNRB y RET, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).