Pseudohipoparatiroidismo tipos Ia, Ib, Ic y II; Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO); Pseudopseudohiporatiroidismo (Pseudohypoparathyroidism –PHP- types Ia, Ib, Ic and II; Albright hereditary osteodystrophy -AHO; Pseudopseudohypoparathyroidism -PPHP-) – Gen GNAS.
El Pseudohipoparatiroidismo (PHP) incluye un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por la resistencia a la acción de la paratohormona (PTH). El Pseudohipoparatiroidismo se ha clasificado en varios tipos (Ia, Ib, Ic y II) en función de factores como las manifestaciones clínicas asociadas, los parámetros bioquímicos y el mecanismo molecular subyacente a la resistencia hormonal.
El Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia), es el tipo más frecuente de los distintos tipos de pseudohipoparatiroidismos. Este tipo se manifiesta en el primer año de vida, pero se hace evidente, en general, solo después de los 4 años de edad. Además de la resistencia a la PTH, el Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia) se caracteriza por la resistencia a otras hormonas, incluyendo la hormona estimulante del tiroides (TSH) y cualquier hormona que utilice la proteína de señalización Gs y la adenilato ciclasa para generar AMPc como segundo mensajero celular. Debido a ello, el PHP-Ia se caracteriza por síntomas hipoparatiroideos y concentraciones elevadas de PTH. Así mismo, los individuos con PHP-Ia, muestran un fenotipo característico que se conoce como Osteodistrofia Hereditaria de Albright (AHO). Las características clínicas de la AHO incluyen baja estatura, obesidad, cara redonda, calcificaciones subcutáneas, braquidactilia, y otras anomalías esqueléticas. Además, se estima que entre el 50% y el 75% de los pacientes con PHP-Ia presentan un retraso mental de leve a moderado.
El PHP-Ia presenta características clínicas similares al tipo PHP-Ic, sin embargo, ambos fenotipos se diferencian en que el PHP-Ia presenta una deficiencia parcial de la función de la proteína Gsα en la membrana de distintos tipos celulares, mientras que esto no sucede en individuos con el tipo PHP-Ic, que mantienen la función. Los individuos con PHP-Ib presentan resistencia aislada a la PTH y resistencia leve a la hormona estimulante del tiroides (TSH) con actividad Gsα normal, y no presentan el fenotipo de Albright. Por otro lado, se hace referencia a Pseudoseudohipoparatiroidismo (PPHP) cuando, en familias con Pseudohipoparatiroidismo, los pacientes manifiestan solamente el fenotipo de Albright, pero sin resistencia hormonal.
El Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia), es debido a mutaciones en el gen GNAS, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.3). Este gen, codifica la subunidad α de la proteína de señalización Gs. Las proteínas G son transductores que median la unión del receptor extracelular de ligandos a los sistemas mensajeros intracelulares. Así pues, la actividad de la adenilato-ciclasa que cataliza la conversión de ATP a AMPc, está bajo control de la estimulación de Gs y de la inhibición de Gi. La enzima adenilato-ciclasa, está implicada en el control de la producción de varias hormonas que ayudan a regular la actividad de las glándulas endocrinas como la tiroides, hipófisis, ovarios, testículos y las glándulas suprarrenales. Se cree que la enzima también desempeña un papel clave en la osteogénesis. De esta manera, la enzima ayuda al organismo a evitar la producción de hueso ectópico.
Se han descrito al menos 150 mutaciones en el gen GNAS. Las mutaciones descritas hasta ahora han sido: mutaciones sin sentido (67), mutaciones de corte y unión –splicing- (17), mutaciones reguladoras (1), deleciones pequeñas (29), inserciones pequeñas (21), inserciones/deleciones pequeñas (1), deleciones mayores (9), inserciones mayores/duplicaciones (2) y reagrupamientos complejos (3). Las mutaciones en el gen GNAS dan lugar a la pérdida de la función de la isoforma Gsα de la proteína codificada por el gen GNAS. Ello da lugar a la expresión de la proteína Gsα sólo desde el alelo paterno. Las mutaciones en el alelo materno conducen a la pérdida de expresión de la proteína Gsα en los túbulos dístales y por tanto, a la pérdida de la acción de la paratohormona (PTH) en el riñón, mientras que las mutaciones del alelo paterno tienen poco efecto sobre la acción de la PTH. Por lo tanto, la transmisión paterna de la mutación del gen GNAS dará lugar a un fenotipo Pseudoseudohipoparatiroidismo (PPHP), mientras que la transmisión materna origina alteraciones dismorfogénicas asociadas a resistencia a varias hormonas (PTH y THS, entre otras). El fenotipo AHO (Osteodistrofia Hereditaria de Albright) se manifiesta cuando la mutación en Gsα se hereda de cualquiera de los dos progenitores.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un padre con la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con Pseudohipoparatiroidismo tipo Ia (PHP-Ia), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen GNAS, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).