Paraplejias espásticas hereditarias (SPGs: Spastic Paraplejías; HSPs: Hereditary Spastic Paraplegias) Tipos SPG-1 a SPG-56
Las paraplejias espásticas hereditarias (SPGs: Spastic paraplejías; HSPs: Hereditary Spastic Paraplejías), son un grupo clínico y genético muy heterogéneo de enfermedades neurodegenerativas similares, caracterizadas, mayoritariamente, por una afectación degenerativa retrógrada de los extremos de las motoneuronas (tractos corticospinales), y de las fibras sensitivas de las columnas posteriores de la médula espinal. Clínicamente, se caracterizan por la espasticidad y debilidad progresivas de las enfermedades inferiores (formas puras), debidas a la disfunción piramidal. Las formas puras, en la mayoría de los casos, se acompañan de otras manifestaciones neurológicas, y no neurológicas, más extensas (paraplejias espásticas complejas o complicadas), y así, junto a la espasticidad progresiva y a la debilidad de los miembros inferiores, padecen alteraciones sensitivas o disfunción vesical. Las formas complejas incluyen, además, hechos como: afectación cognitiva, demencia, epilepsia, alteraciones extrapiramidales, afectación cerebelar, retinopatía, atrofia óptica, sordera, polineuropatía, o lesiones cutáneas, en ausencia de otras causas que las justifiquen.
Se han descrito, al menos, 56 loci (SPG1 a SPG56) implicados como causales. De las SPGs, algunas siguen un patrón de herencia autosómico dominante (AD-SPG), otras un patrón autosómico recesivo (AR-SPGs), y otras están ligadas al cromosoma X (XL-SPG) (ver tabla adjunta). Estas enfermedades son debidas a mutaciones en los genes que codifican las proteínas que intervienen en el mantenimiento de las neuronas corticospinales. De las formas AD-SPG, la mayoría (alrededor del 50%), son portadoras de mutaciones en el gen SPAST (SPG4) o en el gen ATL1 (SPG3) (10%), mientras que otros 9 genes están implicados con menor frecuencia (ver tabla adjunta). Entre las formas de AR-SPGs, encontradas en la tercera parte de los casos, el 20% de los pacientes poseen mutaciones en el gen KIAA1840 (SPG11), mientras que existen otros 15 genes están ocasionalmente mutados y afectan a SPGs que hasta ahora se han encontrado en familias únicas. La existencia de retraso mental y adelgazamiento del cuerpo calloso, orienta hacia los tipos SPG11 y SPG15. En las formas ligadas a cromosoma X (XL-SPGs) se han identificado 4 genes implicados (ver tabla adjunta).
La clasificación de las SPGs es difícil por la existencia de síntomas que se solapan entre diferentes formas clínicas, por lo que la clasificación genética, basada en los loci/genes causales, está muy aceptada. De acuerdo con el fenotipo, existen: formas puras (no sindrómicas), clínicamente caracterizadas por la espasticidad progresiva, la debilidad de las enfermedades inferiores, y ocasionalmente por alguna alteración sensorial o afectación vesical; y formas complejas (sindrómicas), caracterizadas por una afectación neurológica más extensa y manifestaciones no neurológicas, con o sin hallazgos anormales en las pruebas neuropsicológicas o en las imágenes cerebrales (p. ej. cuerpo calloso delgado), junto al fenotipo de las formas puras. Además pueden clasificarse como de comienzo precoz o tardío.
Para orientar el estudio genético son muy útiles conocer el tipo de herencia, y el fenotipo clínico (puro y/o complejo), ya que ellos permiten priorizar el estudio de unos genes respecto a otros. Como puede verse en la tabla adjunta, para algunas de las formas descritas, se desconocen aun los genes implicados, por lo que no podríamos realizar el análisis genético correspondiente.
Relación de la mayoría de las SPGs descritas
Tipo | Herencia | Locus | Gen | Familias | Fenotipo |
SPG1 | XR | Xq28 | L1CAM | <10 | Complejo |
SPG2 | XR | Xq21 | PLP1 | <10 | Puro o complejo |
SPG3A | AD | 14q11-q21 | ATL1 | 5 | Puro o complejo |
SPG4 | AD | 2p22 | SPAST | >40 | Puro o complejo |
SPG5A | AR | 8q12-q13 | CYP7B1 | >35 | Puro o complejo |
SPG6 | AD | 15q11.1 | NIPA1 | 11 | Puro o complejo |
SPG7 | AR | 16q24.3 | SPG7 | >20 | Puro o complejo |
SPG8 | AD | 8q23-q24 | KIAA0196 | 8 | Puro |
SPG9 | AD | 10q23.3-24.1 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG10 | AD | 12q13.3 | KIPSA | -20 | Puro o complejo |
SPG11 | AR | 15q13-q15 | KIAA1840 | >30 | Puro o complejo |
SPG12 | AD | 19q13 | RTN2 | 3 | Puro |
SPG13 | AD | 2q24-q34 | SPGD1 | 2 | Puro o complejo |
SPG14 | AR | 3q27-q28 | Desconocido | 1 | Puro o complejo |
SPG15 | AR | 14q22-q24 | ZFYVE26 | 12 | Complejo |
SPG16 | XR | Xq11,2 | Desconocido | 3 | Puro o complejo |
SPG17 | AD | 11q12-q14 | BSCL2 | 12 | Complejo |
SPG18 | AR | 8p12-8q11.22 | ERLIN2 | 1 | Complejo |
SPG19 | AD | 9q33-q34 | Desconocido | 1 | Puro |
SPG20 | AR | 13q12.3 | SPG20 | >25 | Complejo |
SPG21 | AR | 15q22.31 | ACP33 | 2 | Puro o complejo |
SPG22 | XL | Xq21 | SLC16A2 | -10 | Puro o complejo |
SPG23 | AR | 1q24-q32 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG24 | AR | 13q14 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG25 | AR | 6q23-q24 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG26 | AR | 12p11.1-q14 | Desconocido | 2 | Complejo |
SPG27 | AR | 10q22.1-q24 | Desconocido | 2 | Complejo |
SPG28 | AR | 14q22.1 | DDHD1 | 1 | Puro |
SPG29 | AD | 1p31.1-21.1 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG30 | AR | 2q37 | KIF1A | 2 | Puro o complejo |
SPG31 | AD | 9p21 | REEP1 | >30 | Puro o complejo |
SPG32 | AR | 14q12-q21 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG33 | AD | 10q24.2 | ZFYVE27 | 1 | Complejo |
SPG34 | XL | Xq25-27 | Desconocido | 1 | Puro |
SPG35 | AR | 16q21-q23 | FA2H | 1 | Puro o complejo |
SPG36 | AD | 12q23-24 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG37 | AD | 8p21.1-q13.3 | Desconocido | 1 | Puro |
SPG38 | AD | 4p16-p15 | Desconocido | 2 | Complejo |
SPG39 | AR | 19p13.2 | NTE | 1 | Complejo |
SPG40 | AD | Desconocido | Desconocido | 1 | Puro |
SPG41 | AD | 11p14.1-p11.2 | Desconocido | 1 | Puro |
SPG42 | AD | 3q24-q26 | SLC33A1 | 1 | Puro |
SPG43 | AR | 19p13.11-q12 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG44 | AR | 1q42.13 | GJA12/GJC2 | 1 | Complejo |
SPG45 | AR | 10q24.3-q25.1 | Desconocido | 1 | Complejo |
SPG46 | AR | 9p13.3 | GBA2 | 5 | Complejo |
SPG47 | AR | 1p13.2-1p12 | AP4B1, E1,M1, S1 | 1 | Complejo |
SPG48 | AR | 7p22.2 | KIAA0415 | 1 | Puro o complejo |
SPG49 | AR | 14q32-31 | TECPR2 | 3 | |
SPG50 | AR | 7q22.1 | AP4M1 | 1 | |
SPG51 | AR | 15q21.2 | AP4E1 | 2 | |
SPG52 | AR | 14q12 | AP4S1 | 1 | |
SPG53 | AR | 8p22 | VPS37A | 2 | |
SPG54 | AR | 8p11.23 | DDHD2 | 2 | Complejo |
SPG55 | AR | 12q24.31 | C12orf65 | 1 | Complejo |
SPG56 | AR | 4q25 | CYP2U1 | 5 | |
AR: herencia autonómica recesiva; AD: herencia autonómica dominante; XR: herencia recesiva ligada a cromosoma X. |
Tipos y características clínicas asociadas con los tipos más frecuentes
Tipo | Algunas características asociadas |
SPG1 | Retraso mental, hidrocefalia, afasia, adelgazamiento del cuerpo calloso |
SPG2 | Atrofia óptica, ataxia, nistagmus, lesiones en sustancia blanca cerebral, polineuropatía, afasia, demencia |
SPG22 | Síndrome de Allan Herndon Dudleye |
SPG4 | Demencia, epilepsia, polineuropatía, tremor, ataxia, afectación de brazos |
SPG6 | Polineuropatía, atrofia de medula espinal, epilepsia, disartria, distonía, afectación de brazos |
SPG11 |
Retraso mental, polineuropatía sensitiva, adelgazamiento del cuerpo calloso, disartria, nistagmus, debilidad extremidades superiores, ataxia, parkinsonismo, maculopatía, lesiones en sustancia blanca cerebral, síndrome de Kjellin |
SPG17 | Síndrome Silver |
SPG31 | Neuropatía axonal, síndrome Silver-like, ataxia cerebelar, tremor, demencia |
SPG5A | Lesiones en sustancia blanca cerebral. |
SPG7 | Atrofia óptica o cerebelar, anomalías mitocondriales, disartria, disfagia, polineuropatía, adelgazamiento del cuerpo calloso |
SPG15 | Maculopatía, polineuropatía, disartria, retraso mental, retinopatía pigmentaria, adelgazamiento del cuerpo calloso, Lesiones en sustancia blanca cerebral. |
SPG20 | Síndrome de Troyer (disartria, atrofia distal) |
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de las mutaciones mediante amplificación por PCR del gen implicado, cuando se conoce, y su secuenciación. Dado el amplio número de variantes de esta enfermedad, IVAMI recomienda que atendiendo al tipo de herencia intuido y a las características clínicas (fenotipo puro y/o complejo) que presente la familia, se trate de orientar el estudio genético para reducir el coste de las pruebas. No obstante, IVAMI ofrece, dentro un grupo entre los que se encuentre la sospecha, comenzar realizando las pruebas por los fenotipos más frecuentes, para poder detener el estudio cuando se encuentren alguna/s mutación/es implicada.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).