Timothy, Síndrome de ..., (Timothy syndrome) – Gen CACNA1C.
El síndrome de Timothy es una alteración poco frecuente que afecta a muchas partes del organismo, incluyendo el corazón, los dedos y el sistema nervioso. Esta enfermedad se caracteriza por una alteración cardíaca denominada síndrome de QT largo, que hace que el músculo cardíaco requiera más tiempo de lo habitual para recargarse entre latidos. Esta anomalía en el sistema eléctrico del corazón puede provocar arritmia, lo que puede dar lugar a la muerte súbita. Muchas personas con síndrome de Timothy también nacen con defectos cardíacos estructurales que afectan la capacidad del corazón para bombear sangre con eficacia. Como consecuencia de estos problemas cardíacos graves, muchas personas con síndrome de Timothy viven sólo en la infancia. La causa más frecuente de muerte es la taquiarritmia ventricular, en el que los ventrículos laten anormalmente rápido y dan lugar a un paro cardíaco.
Otros signos y síntomas asociados pueden incluir sindactilia cutánea, puente nasal aplanado, orejas de implantación baja, una mandíbula superior pequeña, un labio superior delgado y dientes pequeños y fuera de lugar, con caries dentales. Signos y síntomas adicionales del síndrome de Timothy pueden incluir calvicie al nacer, infecciones frecuentes, hipoglucemia e hipotermia. Se han descrito casos en los que los niños afectados presentan rasgos característicos de autismo o alteraciones del espectro autista. Los niños afectados suelen tener discapacidad en habilidades de comunicación y de socialización, así como retraso en el desarrollo del habla y el lenguaje. Otras anomalías del sistema nervioso, incluyendo la discapacidad intelectual y las convulsiones, también pueden ocurrir en los niños con síndrome de Timothy.
Se han identificado dos formas de síndrome de Timothy. El tipo 1, que también se conoce como el tipo clásico, incluye todos los rasgos característicos descritos anteriormente. El tipo 2, o el tipo atípico, provoca una forma más grave del síndrome de QT largo y un mayor riesgo de arritmia y de muerte súbita. A diferencia del tipo clásico, el tipo atípico no parece provocar sindactilia cutánea.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen CACNA1C, situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.3). Este gen pertenece a una familia de genes que codifican canales de calcio. Estos canales, que transportan iones de calcio en las células, desempeñan un papel clave en la capacidad de una célula para generar y transmitir señales eléctricas. Los iones de calcio están involucrados en muchas funciones diferentes celulares, incluyendo la comunicación de célula a célula, la contracción muscular y la regulación de ciertos genes. El canal de calcio constituido a partir del gen CACNA1C se conoce como Cav1.2. Estos canales se encuentran en muchos tipos de células, aunque parecen ser particularmente importante para la función normal de las células del corazón y el cerebro. En el corazón, los canales Cav1.2 controlan el flujo de iones de calcio en las células musculares cardíacas. Al cambiar las propiedades eléctricas de estas células, los canales de calcio señalan el músculo cardíaco para que se contraiga y ayudar a mantener el ritmo normal cardíaco. El papel de los canales en el cerebro y en otros tejidos es menos claro.
Muchas versiones diferentes del canal Cav1.2 pueden ser codificadas a partir del gen CACNA1C por un mecanismo denominado corte y empalme alternativo. Este mecanismo produce diferentes versiones del canal por el corte y la reordenación de las instrucciones genéticas de diferentes maneras. Algunas versiones del canal Cav1.2 son más comunes que otras en ciertas partes del organismo. Por ejemplo, en el corazón y el cerebro, alrededor del 80% de los canales Cav1.2 se constituyen con un segmento particular conocido como el exón 8. El otro 20% de los canales Cav1.2 contiene una versión ligeramente diferente de este segmento, conocido como el exón 8A . Esta diferencia es importante en el estudio de los efectos de las mutaciones CACNA1C en diversos tejidos.
Se ha identificado una mutación en todas las personas diagnosticadas con el síndrome de Timothy clásico o tipo 1. Esta mutación reemplaza al aminoácido glicina con el aminoácido arginina en la posición 406 (Gly406Arg o G406R). Este cambio genético se produce en el exón 8A, y está presente sólo en la versión del canal Cav1.2 constituido con este segmento. Por lo tanto, en el cerebro y el corazón, la mutación afecta a alrededor del 20% de todos los canales Cav1.2. Dos mutaciones en el gen CACNA1C son responsables de la forma más intensa, denominada síndrome de Timothy atípico o tipo 2. Estas mutaciones se producen en la versión del canal Cav1.2 constituida con el exón 8. Uno de estos cambios genéticos, G406R, es la misma mutación que provoca el síndrome de Timothy clásico cuando se produce en el exón 8A. La otra mutación reemplaza al aminoácido glicina con el aminoácido serina en la posición 402 (Gly402Ser o G402S).
Debido a que las mutaciones responsables del síndrome de Timothy atípico se producen en el exón 8 del gen, están presentes sólo en versiones Cav1.2 que contienen este segmento. En el cerebro y el corazón, esta versión representa alrededor del 80% de todos los canales Cav1.2. Se cree que las características más intensas del síndrome de Timothy atípico son debidas a un mayor porcentaje de canales mutados en las células del corazón y el cerebro. Las mutaciones en el gen CACNA1C cambian la estructura de los canales Cav1.2 en todo el organismo. Los canales alterados permanecen abiertos más tiempo de lo habitual, lo que permite a los iones de calcio que continúen fluyendo en células anormales. Esta sobrecarga de iones de calcio en el interior de las células del músculo cardíaco cambia la forma en que el corazón late, lo que puede provocar arritmia. Se está trabajando para determinar cómo un aumento en el transporte de iones de calcio en otros tejidos, incluyendo las células en el cerebro, subyace a las otras características del síndrome de Timothy.
Se considera que el síndrome de Timothy tiene un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado CACNA1C en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. La mayoría de los casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen, y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Con menos frecuencia, las personas con síndrome de Timothy heredan el gen alterado de un progenitor afectado que es el mosaico de una mutación CACNA1C. El mosaicismo significa que el progenitor tiene la mutación en algunas células, pero no en otras.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome de Timothy, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen CACNA1C, y su posterior secuenciación.La mutación más frecuente se encuentra en el exón 8, por lo que ofrecemos la posibilidad de iniciar la prueba con este exón y, en caso de encontrarla, no tener que continuar con el estudio de los otros exones, con la consiguiente reducción de tiempo de realización y coste.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).