Sandhoff, Enfermedad de …, (Gangliosidosis GM2) (Sandhoff disease) – Gen HEXB.
La enfermedad de Sandhoff es una alteración hereditaria poco frecuente que destruye progresivamente las neuronas en el cerebro y en la médula espinal. La forma más común y grave de la enfermedad de Sandhoff se hace evidente en la infancia. Los niños afectados parecen generalmente normales hasta la edad de 3 a 6 meses, cuando su desarrollo se ralentiza y los músculos esqueléticos se debilitan. Estos niños pierden habilidades motoras tales como girar, sentarse y gatear. También desarrollan una reacción de sobresalto exagerada a ruidos fuertes. A medida que la enfermedad progresa, los niños con la enfermedad de Sandhoff presentan convulsiones, pérdida de la visión y la audición, retraso mental y parálisis. Una anomalía ocular denominada mancha de color rojo cereza, es característica de esta enfermedad. Otros signos pueden incluir organomegalia o anomalías óseas. Los niños con la forma infantil grave de la enfermedad de Sandhoff generalmente viven sólo en la primera infancia.
Existen otras formas de la enfermedad de Sandhoff muy raras. Los signos y síntomas pueden comenzar en la infancia, la adolescencia o la edad adulta y son generalmente más leves que los observados con la forma infantil. Los rasgos característicos incluyen debilidad muscular, ataxia y otros problemas con el movimiento, problemas del habla, y enfermedad mental. Estos signos y síntomas varían mucho entre las personas con las formas de aparición tardía de la enfermedad de Sandhoff.
Este proceso es debido a mutaciones en el gen HEXB, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13). Este gen, codifica una subunidad de dos enzimas relacionadas, beta-hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa B. Cada una de estas enzimas se compone de dos subunidades. Beta-hexosaminidasa A incluye una subunidad alfa (codificada a partir del gen HEXA) y una subunidad beta (codificada a partir del gen HEXB). Beta-hexosaminidasa B se compone de dos subunidades beta, que se codifican a partir del gen HEXB. Beta-hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa B desempeñan un papel crítico en el sistema nervioso central. Estas enzimas se encuentran en el interior de los lisosomas, donde descomponen esfingolípidos, oligosacáridos, y moléculas vinculadas a hidratos de carbono (como las glicoproteínas). En particular, el beta-hexosaminidasa A forma parte de un complejo que descompone una sustancia grasa denominada gangliósido GM2.
Se han identificado alrededor de 30 mutaciones en el gen HEXB responsables de la enfermedad de Sandhoff. Estas mutaciones reducen o eliminan la actividad de beta-hexosaminidasa A y beta-hexosaminidasa B. Las enzimas ausentes o con un funcionamiento incorrecto son incapaces de descomponer gangliósido GM2 y otras moléculas, lo que permite que estos compuestos se acumulen en el interior de las células. Las concentraciones elevadas de gangliósido GM2 son particularmente tóxicas para las células nerviosas en el sistema nervioso central. El exceso de gangliósido GM2 provoca la destrucción progresiva de estas células, lo que da lugar a muchos de los rasgos característicos de la enfermedad de Sandhoff. La mayoría de las mutaciones conocidas en el gen HEXB provocan la forma grave de la enfermedad de Sandhoff, que se hace evidente en la infancia. Estas mutaciones impiden que las células codifiquen cualquier beta-hexosaminidasa A o beta-hexosaminidasa B, o dan lugar a la codificación de versiones completamente no funcionales de estas enzimas. La mutación más común suprime un gran segmento de ADN cerca del comienzo del gen HEXB, que se traduce en una pérdida total de actividad de la enzima. Otras mutaciones reducen, pero no eliminan la actividad de las enzimas. Estos cambios genéticos son responsables de las formas menos graves de la enfermedad de Sandhoff, que aparecen más adelante en la vida.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con enfermedad de Sandhoff, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen HEXB, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).