Nevus melanocítico gigante congénito (Giant congenital melanocytic nevus) – Genes NRAS o BRAF.

El nevus melanocítico gigante congénito es una enfermedad de la piel caracterizada por una mancha de la piel de color oscuro que se compone de melanocitos. Está presente desde el nacimiento o poco después del nacimiento. En los recién nacidos el nevus puede ser pequeño, pero por lo general crece al mismo ritmo que crece el organismo y con el tiempo pude ser de al menos 40 cm de ancho. El nevus puede aparecer en cualquier parte del organismo, pero se encuentra con más frecuencia en el tronco o las extremidades. El color varía de marrón a negro y puede llegar a ser más oscuro o más claro con el tiempo. La superficie de un nevus puede ser plana, áspera, levantada, espesa, o llena de oquedades. Además,  la superficie puede variar en diferentes regiones del nevus, y puede cambiar con el tiempo. Con frecuencia, la piel del nevus es seca y propensa a la dermatitis. Igualmente, puede presentarse hipertricosis en el área del nevus. Las personas con nevus melanocítico gigante congénito pueden tener más de un nevus. Con frecuencia, los otros nevus son más pequeños que el nevus gigante. Las personas afectadas pueden tener uno o dos nevus adicionales o pequeños nevus múltiples que se extienden sobre la piel conocidos como nevus satélites o difundidos.

Las personas afectadas pueden sentir ansiedad o estrés emocional debido al impacto que los nevus pueden tener en su apariencia y su salud. Los niños afectados pueden desarrollar problemas emocionales o de comportamiento. Algunas personas afectadas desarrollan melanosis neurocutánea. Estos melanocitos pueden estar distribuidos o agrupados en racimos. Su crecimiento puede causar un aumento de la presión en el cerebro, lo que genera cefaleas, problemas de vómitos, irritabilidad, convulsiones y movimiento. Además, pueden desarrollarse tumores cerebrales. Las personas con nevus melanocítico gigante congénito tienen entre un 5% a un 10% de mayor riesgo de desarrollar melanoma. El melanoma generalmente se inicia en el nevus, pero puede desarrollarse cuando los melanocitos que invaden otros tejidos, como en el cerebro y la médula espinal, se vuelven cancerosos. Cuando el melanoma se presenta en personas con nevus melanocítico gigante congénito, la tasa de supervivencia es baja. Otros tipos de tumores también pueden desarrollarse en personas con nevus melanocítico gigante congénito, incluyendo sarcomas, lipomas y schwannomas.

En la mayoría de los casos, este proceso es debido a mutaciones en el gen NRAS. En raras ocasiones, las mutaciones en el gen BRAF también son responsables de esta enfermedad.

El gen NRAS, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.2), codifica una proteína denominada N-Ras que está involucrada principalmente en la regulación de la división celular. A través de la transducción de señales, la proteína transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo celular. Estas señales instruyen a la célula para crecer y proliferar, o madurar y diferenciarse. La proteína N-Ras es una GTPasa, lo que significa que convierte la molécula GTP en la molécula PIB. Para transmitir señales, la proteína N-Ras debe estar activada a través de la unión con una molécula GTP. La proteína N-Ras se inactiva cuando convierte GTP a GDP. Cuando la proteína está unida a PIB, no retransmite señales al núcleo celular. El gen NRAS pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando son mutados, los oncogenes tienen el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. Se han identificado al menos 2 mutaciones en el gen NRAS en las personas con nevus melanocítico gigante congénito. Estas mutaciones reemplazan el aminoácido glutamina, ya sea por lisina o arginina, en la posición 61 de la proteína (Gln61Lys o Q61K y Gln61Arg o Q61R). Estas mutaciones conducen a la producción de una proteína N-Ras constitutivamente activa. En lugar de desencadenar el crecimiento celular en respuesta a las señales particulares de fuera de la célula, la proteína hiperactiva dirige a las células para crecer y dividirse constantemente. El crecimiento celular incontrolado de los primeros melanocitos conduce al gran parche de pigmentación oscura de la piel característico de nevus melanocítico gigante congénito. El crecimiento celular descontrolado de los melanocitos después del nacimiento contribuye al riesgo de desarrollar melanoma en los individuos afectados.           

El gen BRAF, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34), codifica una proteína que ayuda a transmitir las señales químicas del exterior de la célula al núcleo celular. Esta proteína es parte de una vía de señalización conocida como la vía RAS / MAPK, que controla varias funciones celulares importantes. En concreto, la vía RAS / MAPK regula el crecimiento y la proliferación, la diferenciación, la migración y la apoptosis celular. La señalización química a través de esta vía es esencial para el desarrollo normal antes del nacimiento. El gen BRAF pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes, lo que significa que una mutación en ellos tiene el potencial de hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. La mutación identificada en el gen BRAF responsable de nevus melanocítico gigante congénito, V600E, conduce a la codificación de una proteína anormalmente activa, que interrumpe la regulación del crecimiento y la división celular. El crecimiento celular no regulado de los primeros melanocitos conduce al característico parche de piel con pigmentación oscura del nevus melanocítico gigante congénito. El crecimiento celular descontrolado de los melanocitos después del nacimiento contribuye al riesgo de desarrollar melanoma en las personas afectadas.

Esta enfermedad generalmente no se hereda sino que surge de una mutación en las células del organismo que se produce después de la concepción. Esta alteración se denomina una mutación somática. Una mutación somática en una copia del gen NRAS o BRAF es suficiente para expresar la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con nevus melanocítico gigante congénito, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes NRAS o BRAF, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).