Waldenström, Macroglobulinemia de …, (Waldenström macroglobulinemia) – Genes MYD88 y CXCR4.

La macroglobulinemia de Waldenström es una neoplasia rara de las células sanguíneas que se caracteriza por un exceso de células linfoplasmocitarias en la médula ósea. Esta enfermedad se clasifica como un linfoma linfoplasmacítico. Las células anormales tienen características de linfocitos de células B y de células plasmáticas. Estas células anormales producen cantidades excesivas de IgM.

Esta enfermedad generalmente comienza alrededor de los 60 años de edad y es una neoplasia de crecimiento lento. Algunos individuos afectados tienen concentraciones elevadas de IgM y de células linfoplasmocitarias pero la enfermedad puede ser asintomática hasta que con el paso de los años progresa a la forma sintomática. Las personas afectadas pueden presentar fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. Otros signos y síntomas de la enfermedad están relacionados con el exceso de IgM, que puede espesar la sangre y disminuir la circulación generando un síndrome de hiperviscosidad. Las características relacionadas con el síndrome de hiperviscosidad incluyen hemorragias nasales y bucales, visión borrosa o pérdida de la visión, dolor de cabeza, mareos y ataxia. En algunos individuos afectados, las proteínas IgM se acumulan en las manos y los pies, lo que provoca crioglobulinemia. La crioglobulinemia puede provocar dolor en las manos y los pies o episodios de fenómeno de Raynaud, en la que los dedos de manos y pies se vuelven blancos o azules en respuesta a las bajas temperaturas. Además, la proteína IgM también puede acumularse en órganos como el corazón y los riñones, provocando amiloidosis, que puede dar lugar a problemas cardíacos y renales. Algunas personas con macroglobulinemia de Waldenström desarrollan neuropatía periférica, probablemente debido a que la proteína IgM se adhiere a la mielina y la descompone.

Otras características de la macroglobulinemia de Waldenström se deben a la acumulación de células linfoplasmocitarias en diferentes tejidos. Por ejemplo, la acumulación de estas células puede provocar hepatomegalia, esplenomegalia o linfadenopatía. En la médula ósea, las células linfoplasmocitarias interfieren con el desarrollo normal de células sanguíneas, provocando pancitopenia. Además, el cansancio debido a anemia es frecuente en los individuos afectados. Las personas con macroglobulinemia de Waldenström tienen un mayor riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer sanguíneo o en otros tejidos.

Se cree que la macroglobulinemia de Waldenström es debida a una combinación de cambios genéticos. El cambio genético conocido más frecuente es una mutación en el gen MYD88, que se encuentra en más de 90% de los individuos afectados. Otro gen asociado con macroglobulinemia de Waldenström, es el gen CXCR4, que está mutado en aproximadamente el 30% de las personas afectadas. Todavía no se han identificado otros cambios genéticos que se cree que están implicados en la macroglobulinemia de Waldenström.

El gen MYD88, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p22), codifica una proteína implicada en la señalización en el interior de las células inmunitarias. La proteína actúa como un adaptador MyD88, la conexión de proteínas que reciben señales desde el exterior de la célula a las proteínas que transmiten señales en el interior de la célula. En particular, MyD88 transfiere señales de los receptores tipo Toll y los receptores de interleuquina-1 (IL-1), que son importantes para una respuesta inmunitaria rápida a los invasores extraños como las bacterias. En respuesta a las señales de estos receptores, la proteína adaptadora MyD88 estimula las moléculas de señalización que se convierten en el factor nuclear kappa-B. El factor nuclear kappa-B regula la actividad de múltiples genes, incluyendo genes que controlan la respuesta inmunitaria del organismo y las reacciones inflamatorias. También protege a las células de ciertas señales que de otro modo conducirían a la apoptosis. Una mutación en el gen MYD88 asociada con la enfermedad, reemplaza el aminoácido leucina por el aminoácido prolina en la posición 265 (Leu265Pro o L265P). La proteína MyD88 alterada está constantemente activa, estimulando las moléculas de señalización que activan el factor nuclear-kappa-B, incluso sin señales del exterior de la célula. Es probable que el factor-kappa-B nuclear anormalmente activo permita la supervivencia de las células anormales que deben someterse a la apoptosis, lo que puede contribuir a la acumulación de células linfoplasmocitarias en la macroglobulinemia de Waldenström.

El gen CXCR4, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q21), codifica una proteína receptora que se extiende por la membrana externa de las células, las células blancas de la sangre y específicamente las células en el sistema nervioso central. Después de la unión de su ligando, SDF-1, la proteína CXCR4 activa las vías de señalización en el interior de la célula. Estas vías ayudan a regular el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Una vez se estimula la señalización, la proteína CXCR4 se elimina de la membrana celular y se descompone, lo que ya no puede activar las vías de señalización. El receptor CXCR4 también está implicado en la migración celular. Las células que tienen la proteína de CXCR4 en su membrana son atraídas a SDF-1. Los altos niveles de este ligando se encuentran en la médula ósea, que ayuda a ciertas células sanguíneas a migrar y permanecer en la médula ósea hasta que se necesiten en otras partes del organismo. La retención de las  células madre hematopoyéticas en la médula ósea es importante para asegurar que están disponibles cuando sea necesario. Los glóbulos blancos también permanecen en la médula ósea hasta que se necesitan para combatir infecciones. Las mutaciones del gen CXCR4 asociadas con macroglobulinemia de Waldenström conducen a la codificación de una proteína CXCR4 anormalmente corta que no puede ser internalizada, prolongando la señalización activada por la proteína. Esta señalización conduce a una mayor supervivencia y proliferación de las células que contienen la proteína anormal, lo que puede contribuir al exceso de células linfoplasmocitarias característico de la macroglobulinemia de Waldenström.

En general, la macroglobulinemia de Waldenström no se hereda, y la mayoría de las personas afectadas no tienen antecedentes de la enfermedad en su familia, por lo que esta enfermedad se debe a mutaciones somáticas. Algunas familias parecen tener una predisposición a la enfermedad. Aproximadamente el 20% de las personas con macroglobulinemia de Waldenström tiene un familiar con la enfermedad u otro trastorno que involucra las células B anormales.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con macroglobulinemia de Waldenström, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MYD88 y CXCR4, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).