Defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares tipos 1 y 2 (Congenital bile acid synthesis defect types 1 and 2) – Genes HSD3B7 y AKR1D1.

El defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares es una alteración caracterizada por la colestasis, una alteración que afecta a la producción y liberación de bilis de las células del hígado. La bilis se utiliza durante la digestión para absorber grasas y vitaminas liposolubles, como las vitaminas A, D, E, y K. Las personas afectadas no pueden sintetizar los ácidos biliares y producen una forma anormal de bilis.

Los signos y síntomas del defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares se desarrollan con frecuencia durante las primeras semanas de vida, pero pueden comenzar en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta. Los niños afectados suelen presentar retraso del crecimiento e ictericia, debido al flujo alterado de bilis y a una acumulación de bilis parcialmente formada. Una característica adicional de la enfermedad es la esteatorrea. A medida que la enfermedad progresa, las personas afectadas pueden desarrollar alteraciones hepáticas incluyendo hepatomegalia y cirrosis. Otros signos y síntomas pueden incluir esplenomegalia e incapacidad para absorber ciertas vitaminas liposolubles, vitamina D, en particular, lo que puede provocar raquitismo en algunos individuos. Si no se trata, esta enfermedad puede conducir a la cirrosis y a la muerte en la infancia.

El defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares es debido a mutaciones en los genes HSD3B7 y AKR1D1.

El gen HSD3B7, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p11.2), codifica la enzima beta-hidroxiesteroide-7-deshidrogenasa tipo 3 (3β-HSD7), que se encuentra en las células hepáticas. Esta enzima está incrustada en la membrana del retículo endoplásmico, implicado en el procesamiento y distribución de las proteínas. La enzima 3β-HSD7 participa en la producción de ácidos biliares, que estimulan el flujo de bilis y ayudan a absorber las grasas y las vitaminas liposolubles. Los ácidos biliares se producen a partir del colesterol en un proceso de múltiples pasos. La enzima 3β-HSD7 es responsable del segundo paso en ese proceso, que convierte 7alpha-(α)-hidroxicolesterol en 7α-hidroxi-4-colesten-3-uno. Se han encontrado al menos 17 mutaciones en el gen HSD3B7 responsables de defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares tipo 1. La mayoría de estas mutaciones genéticas eliminar uno o dos pares de bases del gen o reemplazan aminoácidos en la enzima. Estas mutaciones conducen a la codificación de una enzima 3β-HSD7 con poca o ninguna función. Sin suficiente enzima 3β-HSD7 funcional, se altera la conversión de 7α-hidroxicolesterol a 7α-hidroxi-4-colesten-3-uno. En su lugar 7α-hidroxicolesterol se convierte en compuestos de ácidos biliares anormales que no pueden ser transportados fuera del hígado en el intestino, donde se necesitan los ácidos biliares para absorber grasas y vitaminas liposolubles. Esta disminución en la producción y liberación de los ácidos biliares genera colestasis. Como consecuencia, el colesterol y los ácidos biliares anormales se acumulan en el hígado y las vitaminas liposolubles no se absorben, lo que provoca los signos y síntomas de defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares tipo 1.

El gen AKR1D1, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q32-q33), codifica una enzima denominada 4-3-oxo-5-β-esteroide deshidrogenasa, que se encuentra en las células hepáticas. Esta enzima participa en la producción de ácidos biliares, que estimulan el flujo de bilis y ayudan a absorber las grasas y las vitaminas liposolubles. Los ácidos biliares se producen a partir del colesterol en un proceso de múltiples pasos. La enzima 3-oxo-5-β-esteroide 4-deshidrogenasa es responsable de la tercera etapa en ese proceso, que convierte 7-alpha(α)-hidroxi-4-colesten-3-uno en 7-α-hidroxi-5β-colesten-3-uno. Se han identificado más de 10 mutaciones en el gen AKR1D1 responsables de defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares tipo 2. La mayoría de estas mutaciones reemplazan aminoácidos individuales en la enzima, lo que conduce a la producción de una enzima 4-3-oxo-5-β-esteroide deshidrogenasa con una función intensamente reducida. Sin suficiente enzima funcional, la conversión de 7-α-hidroxi-4-colesten-3-uno en 7α-hidroxi-5β-colesten-3-uno se deteriora. El 7-α-hidroxi-4-colesten-3-uno se convierte en compuestos de ácidos biliares anormales que no pueden ser transportados fuera del hígado en el intestino, donde se necesitan los ácidos biliares para digerir las grasas. Esta disminución en la producción y liberación de ácidos biliares conduce a colestasis. Como consecuencia, el colesterol y los ácidos biliares anormales se acumulan en el hígado y las vitaminas solubles en grasa no son absorbidas, lo que lleva a los signos y síntomas de defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares tipo 2.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con defecto congénito de la síntesis de ácidos biliares, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes HSD3B7 y AKR1D1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).