Deficiencia de adenilosuccinatoliasa (Adenylosuccinate lyase deficiency) – Gen ADSL.

La deficiencia de adenilosuccinatoliasa es una alteración neurológica causante de una encefalopatía, retraso psicomotor y convulsiones. Un rasgo característico que puede ayudar al diagnóstico de esta enfermedad es la presencia de succinilaminoimidazol carboxamida ribósido (SAICAR) y succiniladenosina (S-Ado) en los líquidos corporales. Esta enfermedad se clasifica en tres formas basadas en la gravedad de los signos y síntomas.

La forma más grave es la forma neonatal. Los signos y síntomas de esta forma se pueden detectar antes o durante el nacimiento y pueden incluir problemas de crecimiento durante el desarrollo fetal y microcefalia. Los recién nacidos afectados tienen encefalopatía grave, que provoca falta de movimiento, dificultad para alimentarse y problemas respiratorios potencialmente mortales. Algunos recién nacidos afectados desarrollan convulsiones que no mejoran con el tratamiento. Debido a la gravedad de la encefalopatía, los niños con esta forma de la enfermedad generalmente no sobreviven más de unas pocas semanas después del nacimiento.           

La deficiencia de adenilosuccinatoliasa tipo I, también conocida como la forma grave, es la más frecuente. Los signos y síntomas de esta forma comienzan en los primeros meses de vida. Los recién nacidos afectados tienen retraso psicomotor intenso, hipotonía y microcefalia. Muchos niños afectados desarrollan convulsiones recurrentes que son difíciles de tratar, y manifiestan algunos comportamientos autistas. En los individuos con deficiencia de adenilosuccinatoliasa tipo II, también conocida como la forma moderada o leve, el desarrollo es típicamente normal durante los primeros años de vida, pero luego se desacelera. El retraso psicomotor se considera leve o moderado. Algunos niños con esta forma de la enfermedad desarrollan convulsiones y comportamientos autistas.

La deficiencia de adenilosuccinatoliasa es debida a mutaciones en el gen ADSL, situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.2). Este gen, codifica la enzima adenilosuccinato liasa. Esta enzima realiza dos pasos en el proceso que sintetiza los nucleótidos de purina. Estos nucleótidos forman parte del ADN, RNA y moléculas como ATP que sirven como fuentes de energía en la célula. La adenilosuccinato liasa y otras enzimas implicadas en la síntesis de purina forman el complejo de proteínas purinosoma. Este complejo se une cuando hay una deficiencia de purinas o cuando se necesita una gran cantidad de purinas, como ocurre durante la división celular. Como parte de este complejo, la adenilosuccinato liasa convierte una molécula denominada succinilaminoimidazol carboxamida ribósido (SAICAR) en aminoimidazol carboxamida ribósido (AICAR) y convierte monofosfato succiniladenosina (SAMP) en adenosina monofosfato (AMP).

Se han identificado más de 50 mutaciones en el gen ADSL responsables de  deficiencia de adenilosuccinatoliasa. La mayoría de las mutaciones implicadas cambian aminoácidos en la enzima adenilosuccinato liasa. Las enzimas alteradas mantienen entre un 2% y un 20% de la función normal, por lo que son menos capaces de formar purinosomas estables. Una reducción de la función de adenilosuccinato liasa, posiblemente debido a una deficiencia de purinosomas, conduce a la acumulación de SAICAR y SAMP. Estas sustancias se convierten, a través de una reacción diferente, en succinilaminoimidazol carboxamida ribósido (SAICAR) y succiniladenosina (S-Ado). La detección de estas sustancias en los fluidos del organismo puede ayudar con el diagnóstico de la enfermedad. Se cree que SAICAR y S-Ado son tóxicos. El daño al tejido cerebral debido a una o ambas de estas sustancias probablemente conduce a los problemas neurológicos que se producen en la deficiencia de adenilosuccinatoliasa. Además, se cree que la cantidad de SAICAR con relación a S-Ado refleja la gravedad de la enfermedad. Las personas con más SAICAR que S-Ado tienen encefalopatía y un retraso psicomotor más grave.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con deficiencia de adenilosuccinatoliasa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen ADSL, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).