Potocki-Shaffer, Síndrome de ...; Delección proximal 11P (Potocki-Shaffer syndrome) - Genes EXT2, ALX4 y PHF21A
El síndrome de Potocki-Shaffer, también conocido como síndrome de deleción proximal 11P, es una alteración que afecta el desarrollo de los huesos, el cerebro y otros órganos. Los signos y síntomas del síndrome de Potocki-Shaffer varían ampliamente entre los individuos afectados y pueden incluir exostosis múltiple o osteocondromatosis, forámenes parietales agrandados que forman "puntos blandos" en la cabeza, discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo del lenguaje, las habilidades motoras y las habilidades sociales. Muchas personas afectadas tienen rasgos faciales característicos como un cráneo grande, braquicefalia, una frente prominente, un puente de la nariz estrecho, surco nasolabial corto y boca gacha. Con menor frecuencia, esta enfermedad puede conducir a problemas de visión, anomalías esqueléticas adicionales y defectos en el corazón, los riñones y las vías urinarias.
El síndrome de Potocki-Shaffer es debido a una deleción de material genético en el brazo corto del cromosoma 11 en la posición 11p11.2. El tamaño de la deleción varía entre los individuos afectados. Los estudios sugieren que el espectro completo de características es consecuencia de una deleción de al menos 2,1 millones de pares de bases de ADN. La pérdida de múltiples genes dentro de la región eliminada provoca los signos y síntomas del síndrome de Potocki-Shaffer. En particular, la supresión de los genes EXT2, ALX4, y PHF21A está asociado con algunos de los rasgos característicos del síndrome de Potocki-Shaffer. Los estudios indican que la pérdida del gen EXT2 se asocia con el desarrollo de osteocondromas en los individuos afectados. La supresión del gen ALX4, da lugar a los forámenes parietales agrandados. La pérdida del gen PHF21A es la causa de la discapacidad intelectual y los rasgos faciales distintivos. La pérdida de genes adicionales en la región eliminada probablemente contribuye a las otras características del síndrome de Potocki-Shaffer.
El gen EXT2 (exostosin glycosyltransferase 2), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p12-p11), codifica la proteína exostosina-2. Esta proteína se encuentra en el aparato de Golgi, que modifica enzimas recién codificadas y otras proteínas. En el aparato de Golgi, los agregados de exostosina-2 se unen a otra proteína, exostosina-1, para formar un complejo que modifica la proteína heparán-sulfato para que pueda ser utiliza por el organismo. El heparán-sulfato está implicado en la regulación de una variedad de procesos corporales, incluyendo la angiogénesis y la coagulación sanguínea. También tiene un papel en la metástasis de las células cancerosas. En los individuos con síndrome de Potocki-Shaffer una mutación conduce a la supresión del gen EXT2. Esta pérdida del gen EXT2 es responsable de exostosis múltiple y genera una reducción de proteínas exostosina-2 y la incapacidad para procesar heparán-sulfato correctamente. Aunque el heparán-sulfato está involucrado en muchos procesos del organismo, no está claro cómo la deficiencia de esta proteína provoca exostosis múltiple. La pérdida de otro gen, ALX4, en la misma región del cromosoma 11 subyace a los defectos en el desarrollo del cráneo.
El gen ALX4 (homeobox ALX 4), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p11.2), codifica una proteína que es un miembro de la familia de proteínas homeobox. Estas proteínas dirigen la formación de las estructuras corporales a comienzos del desarrollo embrionario. La proteína es necesaria para el desarrollo normal de la cabeza y la cara, particularmente la formación de la nariz. Esta proteína también está involucrada en la formación de capas de la piel, pero su papel en este proceso es poco conocido. La proteína es un factor de transcripción que controla la actividad de los genes que regulan el crecimiento, la proliferación y la migración, asegurando que las células crecen y dejan de crecer en momentos específicos y que están situadas correctamente durante el desarrollo. Una mutación que provoca la supresión del gen ALX4 da lugar al síndrome de Potocki-Shaffer. En las personas con esta enfermedad, una pérdida del gen ALX4 en el brazo corto del cromosoma 11 es responsable de los forámenes parietales agrandados. Esta característica se produce como consecuencia de una deficiencia del factor de transcripción ALX4 debido a que la eliminación del gen altera varios procesos celulares y perjudica la osificación.
El gen PHF21A (PHD finger protein 21A), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p11.2), codifica una proteína implicada en la desmetilación de histonas, que ayuda a regular la actividad génica. Las histonas son proteínas estructurales que se unen al ADN y dan forma a los cromosomas. La eliminación de un grupo metilo de las histonas (desmetilación de histonas), ayuda a silenciar ciertos genes. Los estudios indican que la proteína PHF21A se une a las histonas que han sido desmetiladas para mantener la histona desmetilada y los genes silenciados. La proteína PHF21A parece ser particularmente importante en la regulación de los genes implicados en el desarrollo neuronal y facial. En las personas con el síndrome de Potocki-Shaffer, un cambio genético que provoca la supresión del gen PHF21A es responsable de la discapacidad intelectual y los rasgos faciales distintivos. La supresión probablemente da lugar a una reducción en la cantidad de proteína PHF21A. Se cree que la alteración resultante de la desmetilación de las histonas altera la actividad de los genes implicados en el desarrollo neuronal y facial, lo que lleva a la discapacidad intelectual y los rasgos faciales distintivos.
El síndrome de Potocki-Shaffer sigue un patrón de herencia autosómico dominante, lo que significa que una deleción de material genético de una copia del cromosoma 11 es suficiente para expresar la enfermedad. Sin embargo, esta enfermedad puede ser hereditaria o puede ocurrir como resultado de un nuevo cambio cromosómico. En algunos casos, una persona afectada hereda el cromosoma con un segmento borrado de un progenitor. Con mayor frecuencia, la enfermedad es debida a una deleción que se produce durante la formación de células reproductivas en el útero o a comienzos del desarrollo fetal. Estos casos ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Potocki-Shaffer, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EXT2, ALX4 y PHF21A, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).