Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusion de neuroserpina (Familial encephalopathy with neuroserpin inclusion bodies -FENIB-) – Gen SERPINI1.

La encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB) es una alteración que conduce a encefalopatía y que se caracteriza por la demencia y las convulsiones. Al principio, los individuos afectados pueden tener dificultad para mantener la atención y la concentración. Pueden manifestar pensamientos, habla o movimientos repetitivos. A medida que la enfermedad progresa, se producen cambios en la personalidad, y el raciocinio, la comprensión y la memoria se deterioran. Las personas afectadas pierden la capacidad de realizar las actividades de la vida diaria, y la mayoría requiere eventualmente una atención integral.

Los signos y síntomas de FENIB varían en función de su gravedad y la edad de inicio. En casos intensos, la enfermedad conduce a convulsiones y episodios mioclónicos además de la demencia. Estos signos pueden aparecer desde la adolescencia. Los casos menos graves, se caracterizan por una disminución progresiva en el funcionamiento intelectual a partir de los cuarenta o cincuenta años de edad.           

Este proceso es debido a mutaciones en el gen SERPINI1, situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.1). Este gen, codifica una proteína denominada neuroserpina, que es un tipo de inhibidor de serina proteasa (serpina). Las serpinas ayudan a controlar varios tipos de reacciones químicas inhibiendo la actividad de ciertas proteínas. Neuroserpina inhibe la actividad de una enzima denominada activador del plasminógeno tisular (tPA), que desempeña un papel en la migración celular, la coagulación de la sangre y la inflamación. Como su nombre indica, la neuroserpina está involucrada en el desarrollo y la función del sistema nervioso. Esta proteína ayuda a controlar el crecimiento de las neuronas, en particular de los axones que se requieren para la transmisión de los impulsos nerviosos. La neuroserpina también desempeña un papel en el desarrollo de las sinapsis, ya que contribuye a regular la plasticidad sináptica, lo que sugiere que puede ser importante para el aprendizaje y la memoria.

Se han identificado al menos 4 mutaciones en el gen SERPINI1 que conducen a   encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB). Cada una de estas mutaciones cambia un solo aminoácido en la codificación de la proteína, lo que conduce a una versión inestable de neuroserpina. En el interior de las neuronas, las proteínas neuroserpinas defectuosas pueden conectar entre sí y formar acumulaciones denominadas cuerpos de inclusión o cuerpos de Collins. Estos cúmulos interrumpen el funcionamiento normal de las células y en última instancia conducen a la muerte celular. La pérdida gradual de neuronas en ciertas partes del cerebro conduce a demencia progresiva en personas con FENIB. Además, las mutaciones en el gen SERPINI1 también reducen o eliminan la capacidad de neuroserpina para inhibir tPA en las neuronas. Es probable que la actividad incontrolada de tPA también pueda contribuir a los signos y síntomas de esta enfermedad.

Algunas mutaciones en el gen SERPINI1 conduce a formas más graves de FENIB que otras. La gravedad de la enfermedad y su edad de aparición se correlaciona con el número de cuerpos de Collins dentro de las neuronas. Una mutación, conocida como neuroserpina de Siracusa, se asocia con una forma moderada de la enfermedad que provoca una disminución progresiva del funcionamiento intelectual a principios de los cuarenta o cincuenta años de edad. Este cambio genético reemplaza el aminoácido serina con el aminoácido prolina en la posición 49 en la proteína neuroserpina (Ser49Pro o S49P). Otras mutaciones en el gen SERPINI1 conducen a una forma más grave de FENIB que se caracteriza por convulsiones y episodios de mioclono además de la demencia. Estos signos pueden aparecer en la adolescencia. Una de estas mutaciones, denominada neuroserpina de Portland, reemplaza el aminoácido serina por el aminoácido arginina en la posición 52 en la proteína neuroserpina (Ser52Arg o S52R). Otra mutación reemplaza el aminoácido glicina por uno de los otros dos aminoácidos, ácido glutámico o arginina, en la posición de proteínas 392 (Gly392Glu y Gly392Arg, respectivamente.) Los niños con uno de estos cambios genéticos presentan una forma muy intensa de la enfermedad que incluye epilepsia mioclónica y retraso en el desarrollo.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En muchos casos, una persona afectada tiene un padre con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina (FENIB), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen SERPINI1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).