Nevus epidérmico (Epidermal nevus) - Genes FGFR2, FGFR3, HRAS, KRAS, NRAS y PIK3CA

 

El nevus epidérmico es una anomalía benigna en el desarrollo de la epidermis provocada por un crecimiento excesivo de las células cutáneas. En general, estas anomalías se manifiestan en el nacimiento o se desarrollan en la primera infancia. Pueden ser manchas planas o en relieve, bronceado de la piel o parches aterciopelados. A medida que la edad de los individuos afectados avanza, los nevus pueden llegar a ser más gruesos y más oscuros y desarrollar una apariencia verrugosa. Con frecuencia, los nevus epidérmicos siguen un patrón en la piel conocido como las líneas de Blaschko.

Se han descrito varios tipos de nevus epidérmico que se definen en parte por el tipo de célula de la piel involucrada. Un grupo de nevus epidérmico, denominado nevus epidérmico queratinocítico, incluye nevus que involucran sólo los queratinocitos. Otros tipos de nevus epidérmico involucran otros tipos de células epidérmicas, tales como las células que componen los folículos pilosos o las glándulas sebáceas. Estos nevus comprenden un grupo denominado nevus epidérmico organoide. Algunos individuos afectados tienen sólo un nevus epidérmico sin otras anomalías. Sin embargo, las personas con un nevus epidérmico también tienen problemas a veces en otros órganos, como el cerebro, los ojos o los huesos. En estos casos, el individuo afectado tiene una alteración denominada síndrome de nevus epidérmico. Existen diferentes tipos de síndromes de nevus epidérmico que se caracterizan por el tipo de nevus epidérmico involucrado.

Se han asociado varios genes con diferentes tipos de nevus epidérmicos. Las mutaciones en el gen FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) y PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha) representan alrededor del 40 por ciento de los nevus epidérmicos queratinocíticos. Las mutaciones en el gen HRAS (HRas proto-oncogene, GTPase) se encuentran en la mayoría de las personas con un nevus sebáceo y también se asocian con nevus epidérmicos queratinocíticos. Los genes relacionados con HRAS (KRAS y NRAS) participan con menor frecuencia en los nevus epidérmicos sebáceos o queratinocíticos. Otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, también están implicados en el desarrollo de nevus epidérmicos. Los genes FGFR3, PIK3CA, HRAS, y otros genes relacionados RAS codifican  proteínas que están implicadas en la señalización celular. Esta señalización ayuda a varios procesos celulares directos importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división de las células de la piel. Con el fin de transmitir señales, las proteínas deben estar activadas, lo que desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que controlan el crecimiento y otras funciones celulares.

El gen FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3), situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), codifica una proteína denominada receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas juegan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo del embrión. La proteína FGFR3 atraviesa la membrana celular, de modo que un extremo de la proteína permanece en el interior de la célula y el otro extremo permanece en la superficie externa. Este posicionamiento de la proteína le permite interactuar con factores específicos de crecimiento en el exterior de la célula y recibir señales que controlan el crecimiento y el desarrollo. Varias isoformas codificadas a partir del gen FGFR3 se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en las células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente de los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis.

Las mutaciones en el gen FGFR3 se han identificado en aproximadamente el 30 % de las personas con un tipo de nevus epidérmico denominado nevus epidérmico queratinocítico. La mutación del gen FGFR3 más frecuente sustituye el aminoácido arginina por el aminoácido cisteína en la posición 248 en la proteína FGFR3 (Arg248Cys o R248C). Esta mutación crea una proteína que se activa sin la unión de un factor de crecimiento, lo que significa que la proteína FGFR3 está constantemente activa. Como consecuencia, las células con esta mutación crecen y se dividen más que las células normales. Además, las células mutadas no inician la apoptosis tan fácilmente como las células normales. Estos efectos derivan en un crecimiento excesivo de las células de la piel, dando lugar a nevus epidérmicos. Las mutaciones en el gen FGFR3 asociadas a nevus epidérmicos también tienen lugar en personas con queratosis seborreica, displasia tanatofórica, síndrome Crouzonodermoskeletal y síndrome de SADDAN.

El gen FGFR2 (fibroblast growth factor receptor 2), situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q26), codifica la proteína receptor del factor de crecimiento de fibroblastos-2. La proteína FGFR2 interactúa con factores de crecimiento específicos externos a célula y recibe señales que ayudan a la célula a responder a su medio ambiente.Cuando los factores de crecimiento se unen a la proteína FGFR2, el receptor desencadena una cascada de reacciones químicas en el interior de la célula que hacen que la célula asuma la realización de ciertos cambios, como asumir funciones especializadas.La proteína FGFR2 juega un papel importante en el crecimiento óseo, particularmente durante el desarrollo embrionario.Hay varias isoformas de la proteína FGFR2.Los patrones específicos de estas isoformas se encuentran en los tejidos del organismo, y estos patrones pueden cambiar a lo largo del crecimiento y el desarrollo.

Los genes RAS (HRAS, KRAS y NRAS) codifican proteínas G muy similares que intervienen en la transducción de señales de crecimiento y diferenciación. El gen NRAS (neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) se localiza en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.2), mientras que HRAS (HRas proto-oncogene, GTPase) y KRAS (KRAS proto-oncogene, GTPase) se encuentran en el brazo corto de los cromosomas 11 (11p15.5) y 12 (12p12.1), respectivamente. La secuencia codificante de los tres genes RAS está igualmente distribuida en cuatro exones, excepto en KRAS, cuyo cuarto exón presenta dos formas alternativas de transcribirse (K-rasA y K-rasB). En condiciones normales, las proteínas Ras se encuentran en equilibrio entre la forma activa (unida a GTP) y la forma inactiva (unida a GDP). No obstante, las fórmulas mutadas de Ras pierden la capacidad de hidrolizar GTP y permanecen siempre en su forma activa.

Las mutaciones del gen HRAS se han encontrado en la mayoría de las personas con un tipo de nevus epidérmico llamado nevus sebáceo. Este tipo se clasifica como un nevus epidérmico organoide. Con frecuencia, se desarrollan tumores adicionales en la región del nevus sebáceo. En raros casos, estos tumores son cancerosos. Las mutaciones del gen HRAS se encuentran con menos frecuencia en el nevus epidérmico queratinocítico. Los nevus epidérmicos queratinocíticos no se asocian generalmente con el desarrollo de tumores adicionales. Las mutaciones somáticas de genes HRAS implicadas en el desarrollo de nevus epidérmico, cambian aminoácidos en la proteína H-Ras. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido glicina con el aminoácido valina en la posición 12 de proteína (Gly12Val o G12V). Las mutaciones en el gen NRAS, al igual que las mutaciones en los genes HRAS y KRAS,  dan lugar a la síntesis de proteínas que se encuentran continuamente activas. Las células de la piel afectadas crecen y se multiplican más que las células normales, lo que provoca el desarrollo de nevus epidérmicos.

El gen PIK3CA, (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q26.3), codifica la proteína p110α, una subunidad de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). La proteína p110α es una subunidad catalítica, debido a  que realiza la acción de PI3K, mientras que la otra subunidad (codificada por un gen diferente) regula la actividad de la enzima. Al igual que otras quinasas, PI3K añade un grupo de fosfato a otras proteínas a través de la fosforilación. PI3K desempeña un papel en la señalización química en el interior de las células. La señalización de PI3K es importante para muchas actividades celulares, incluyendo el crecimiento y la proliferación,  la migración celular, la codificación de nuevas proteínas, el transporte de materiales en el interior de las células, así como la supervivencia celular. Estas funciones son importantes para el desarrollo de los tejidos en todo el organismo, incluyendo el cerebro y los vasos sanguíneos. Se cree que la señalización de PI3K puede estar implicada en la regulación de varias hormonas y puede desempeñar un papel en la maduración de los adipocitos.

Las mutaciones en el gen PIK3CA se han encontrado en hasta el 25 % de las personas con nevus epidérmicos queratinocíticos, sin haberse hallado hasta el momento en otros tipos de nevus epidérmicos. La mutación del gen PIK3CA más frecuente reemplaza el aminoácido ácido glutámico por el aminoácido glicina en la posición 545 de la proteína p110α (Glu545Gly o E545G). Los estudios sugieren que esta mutación provoca que las células crezcan y se dividan más de lo normal. A pesar de la implicación de las mutaciones del gen PIK3CA en muchos tipos de cáncer y el crecimiento excesivo de las células, los individuos con nevus epidérmico no parecen tener un riesgo elevado de desarrollar cáncer.

En general, el nevus epidérmico no se hereda sino que surge de las mutaciones que se producen en las células del organismo después de la concepción. Esta alteración se denomina una mutación somática. Ocasionalmente, la mutación somática se produce en las células reproductivas y se pasa a la siguiente generación. Una mutación heredada del gen FGFR3 se encuentra en cada célula en el organismo, lo que da lugar a anomalías esqueléticas en lugar de nevus epidérmicos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con nevus epidérmico, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FGFR2, FGFR3, HRAS, KRAS, NRAS y PIK3CA, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: Biopsia fresca o incluida en parafina procedente de tejido afectado.