Cáncer colorrectal (Colorectal Cancer) - Gen BRAF. 

El cáncer colorrectal es una de las causas más frecuentes de muerte por cáncer, representando alrededor de un 10% de ellas, únicamente sobrepasado por el cáncer de pulmón. Es una enfermedad que consta de varias etapas, y se requieren mutaciones en diversos genes para su progresión. Las mutaciones en el gen KRAS, un miembro de la vía de señalización de proteínas quinasas activadas por mitógenos, están involucradas en el desarrollo de carcinoma colorrectal. Por otro lado, el gen BRAF, también se encuentra mutado en determinados cánceres colorrectales. Se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q34) y codifica una quinasa serina/treonina citoplasmática de la familia RAF que, al igual que K-ras, es miembro esencial de la ruta de señalización de proteínas quinasas activadas por mitógenos. Tras la activación de RAS, BRAF fosforila y activa MEK y ERK.

Las mutaciones oncogénicas en el gen BRAF destruyen el dominio quinasa, lo que se traduce en una activación constitutiva de la proteína activada por mitógenos que explica el potencial oncogénico, dados los efectos sobre los factores de transcripción, proliferación y supervivencia. Se han detectado más de 30 mutaciones en la secuencia codificante del gen BRAF, pero en la secuencia que codifica el dominio quinasa, en el exón 15, se encuentra un “hotspot” o punto caliente que acumula más del 90% de mutaciones localizadas en el gen BRAF. La mutación consiste en la sustitución de una valina por una molécula de ácido glutámico en el residuo 600 (V600E). La proteína resultante de esta alteración genética tiene 10 veces más actividad que la misma proteína en condiciones normales.

Las mutaciones en el gen BRAF, predominantemente en el codón 600, se detectan en aproximadamente el 12-15% de los cánceres colorrectales esporádicos, así como en lesiones premalignas como los adenomas, pólipos hiperplásicos y primeras etapas de desarrollo de cáncer colorrectal. La frecuencia de las alteraciones en el gen BRAF se incrementa, no obstante, en los cánceres esporádicos colorrectales con inestabilidad microsatélite (MSI), en los que la incidencia mutacional se sitúa, según un estudio reciente, en torno al 91% (respecto al 7% en los casos esporádicos de cáncer colorrectal con estabilidad microsatélite –MSS-), en contraste con las mutaciones del gen KRAS, que son más frecuentes en tumores sin inestabilidad microsatélite. De hecho, las mutaciones en los genes KRAS y BRAF son mutuamente excluyentes. Esta correlación entre MSI y alteraciones genéticas en BRAF, sin embargo, no se traslada a los casos de cáncer colorrectal hereditario no polipósico (también llamado Síndrome de Lynch) –asociado a mutaciones de genes reparadores de ADN- que excluyen anomalías en BRAF –véase Cáncer colorrectal familiar hereditario no polipósico (Lynch, Síndrome de…) – genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2-.

De esta manera, la detección de mutaciones en el gen BRAF nos informa sobre el origen del cáncer colorrectal, asociándose a cáncer esporádico y permitiendo descartar con una elevada probabilidad el Síndrome de Lynch. En caso de resultado negativo puede realizarse el estudio de los genes reparadores de ADN (MMR: Missmatch Repair genes) asociados al Síndrome de Lynch –véase Cáncer colorrectal familiar hereditario no polipósico (Lynch, Síndrome de…) – genes MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2-. El conocimiento del origen del cáncer colorrectal es fundamental, ya que permite una mejor selección de la terapia y asesoramiento sobre el riesgo de metástasis y oportunidades de prevención en familiares.

En algunos casos, la localización de mutaciones en el gen BRAF también puede aportar información acerca del pronóstico, ya que su presencia se encuentra asociada a mal pronóstico en los casos de estabilidad microsatélite (MSS). 

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones en el gen BRAF, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen, y su posterior secuenciación. Sugerimos comenzar el estudio por el exón 15, donde se localizan más del 90% de anomalías, con la consiguiente reducción de tiempo y coste.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).