Cáncer de vejiga (Bladder cancer) - Genes FGFR3, HRAS, RB1, TP53, TSC1 y cromosoma 9.

El tipo más común de cáncer de vejiga, denominado carcinoma de células transicionales (TCC), comienza en las células que recubren el interior de la vejiga. El cáncer de vejiga puede provocar hematuria, disuria y polaquiuria. Sin embargo, estos signos y síntomas no son específicos del cáncer de vejiga y pueden ser provocados ??por condiciones no cancerosas, como las infecciones.

Al igual que con la mayoría de los cánceres, se desconocen las causas exactas del cáncer de vejiga. Sin embargo, se han descrito muchos factores de riesgo asociados con esta enfermedad, algunos ambientales, como fumar y la exposición a ciertos productos químicos industriales. Los estudios sugieren que la inflamación crónica de la vejiga, una infección parasitaria como la esquistosomiasis, y algunos medicamentos utilizados para tratar el cáncer son otros factores de riesgo ambientales asociados con el cáncer de vejiga. Además, a nivel molecular, se han detectado algunos casos de cáncer de vejiga asociados a mutaciones en los genes FGFR3, HRAS, RB1, TP53 y TSC1. Cada uno de estos genes juega un papel crítico en la regulación de la división celular impidiendo que las células se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Las alteraciones en estos genes pueden ayudar a explicar por qué algunos cánceres de vejiga crecen y se propagan más rápidamente que otros.

El gen FGFR3, situado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), codifica la proteína receptora del factor de crecimiento de fibroblastos 3. Esta proteína es parte de una familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos que comparten estructuras y funciones similares. Estas proteínas juegan un papel en varios procesos celulares importantes, incluyendo la regulación del crecimiento y la división celular, la determinación del tipo de célula, la formación de los vasos sanguíneos, la cicatrización de heridas y el desarrollo del embrión. Varias isoformas de la proteína FGFR3 se codifican a partir del gen FGFR3. Las diferentes isoformas se encuentran en diversos tejidos del organismo e interactúan con una variedad de factores de crecimiento. Muchas isoformas se encuentran en las células que forman los huesos. Se cree que en las células óseas, la proteína FGFR3 regula el crecimiento óseo mediante la osificación, particularmente en los huesos largos. Una isoforma particular de la proteína FGFR3 se encuentra específicamente en las células epiteliales, incluyendo las células que forman la epidermis. Las mutaciones somáticas en el gen FGFR3 sobreactivan la proteína FGFR3, que probablemente dirige a las células de la vejiga a crecer y dividirse de forma incontrolada, dando lugar a la formación de un tumor. Las mutaciones somáticas en el gen FGFR3 están asociadas con cáncer de vejiga cuando se producen sólo en las células de la vejiga. Estas mismas mutaciones causan la enfermedad displasia esquelética tanatofórica cuando son heredadas de los progenitores, y aparecen en todas las células del organismo.

El gen HRAS, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), codifica la proteína H-Ras, involucrada principalmente en la regulación de la división celular. A través de un proceso conocido como la transducción de señales, la proteína H-Ras transmite las señales del exterior de la célula al núcleo celular. La proteína H-Ras es una GTPasa, lo que significa que convierte la molécula GTP en una molécula de GDP. Las proteínas H-Ras actúan como un interruptor, y se activan y desactivan por las moléculas GTP y GDP. Para transmitir señales, la proteína debe estar activada mediante la unión a una molécula de GTP. La proteína H-Ras se inactiva cuando convierte GTP a GDP. Cuando la proteína está ligada al GDP, no transmite señales al núcleo celular. El gen HRAS, pertenece a una clase de genes conocidos como oncogenes. Cuando los oncogenes tienen mutaciones, pueden hacer que las células normales se vuelvan cancerosas. Las mutaciones somáticas del gen HRAS que se producen en las células de la vejiga se han asociado con algunos casos de cáncer de vejiga. Una mutación particular, reemplaza al aminoácido glicina con el aminoácido valina en la posición 12 de proteína (Gly12Val o G12V). Como consecuencia de este cambio genético, la proteína H-Ras hiperactiva dirige a la célula a crecer y dividirse anormalmente, lo que lleva a una división celular incontrolada y la formación de un tumor. Las mutaciones en el gen HRAS también se han asociado con la progresión de cáncer de vejiga y un aumento del riesgo de recurrencia del tumor después del tratamiento.

El gen RB1, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.2), codifica la proteína PRB, que actúa como un supresor tumoral. Bajo ciertas condiciones, la proteína PRB detiene otras proteínas que participan en la duplicación del ADN. Debido a que la copia del ADN debe ocurrir antes de que una célula se divida, la regulación estricta de este proceso controla la división celular y ayuda a prevenir el crecimiento de tumores. Además, PRB interactúa con otras proteínas para influir en la diferenciación, la supervivencia y la apoptosis celular. Las mutaciones somáticas RB1 en las células cancerosas inactivan la proteína PRB por lo que ya no puede regular la división celular con eficacia.

El gen TP53, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1), codifica la proteína p53. Esta proteína actúa como un supresor de tumores. La proteína p53 se encuentra en el núcleo de las células en todo el organismo, donde se une  directamente al ADN. Cuando el ADN en una célula se daña, esta proteína juega un papel crítico en la determinación de si el ADN será reparado o la célula dañada se somete a la  apoptosis. Si el ADN se puede reparar, p53 activa otros genes para reparar el daño. Si el ADN no puede ser reparado, esta proteína evita que la célula se divida e induce la apoptosis.  Las mutaciones somáticas del gen TP53 se han encontrado en algunos casos de cáncer de vejiga. La mayoría de estas mutaciones cambian aminoácidos individuales en p53. La proteína alterada no puede unirse al ADN, alterando la regulación efectiva del crecimiento y la división celular. Como consecuencia, el daño del ADN se acumula en las células, lo que puede permitir que las células crezcan y se dividan de forma incontrolada. Las mutaciones en el gen TP53 pueden ayudar a predecir si el cáncer de vejiga va a progresar y extenderse a los tejidos cercanos, y si la enfermedad va a reaparecer después del tratamiento.

El gen TSC1, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34), codifica la proteína hamartina. Aunque se desconoce su función exacta, esta proteína interactúa con la proteína tubulina, codificada a partir del gen TSC2,  en el control de la proliferación y el ciclo celular mediante la formación de un heterodímero supresor de tumores. Las mutaciones somáticas del gen TSC1 que se producen en las células de la vejiga están asociadas con algunos casos de cáncer de vejiga. En algunas de estas células, se encuentra ausente una copia del gen TSC1 debido a una supresión de la región del cromosoma 9 que contiene el gen; la otra copia del gen tiene una mutación que interfiere con su función. Como consecuencia, se produce poca o ninguna proteína hamartina. Una pérdida de hamartina en las células de la vejiga puede permitir que estas células crezcan y se dividan sin control, dando lugar a la  formación de un tumor canceroso.

Las deleciones de parte o la totalidad del cromosoma 9 son eventos frecuentes en los tumores de vejiga. Se cree que varios genes que controlan el crecimiento y la división celular se localizan en el cromosoma 9, por lo que se está trabajando para determinar si una pérdida de estos genes desempeña un papel en el desarrollo y progresión de cáncer de vejiga.

El cáncer de vejiga normalmente no se hereda. Con frecuencia, el desarrollo del tumor es debido a mutaciones somáticas que se producen en las células de la vejiga durante la vida de una persona. Algunas personas, sin embargo, parecen heredar una capacidad reducida para descomponer ciertas sustancias químicas, lo que los hace más sensibles a los efectos cancerígenos del humo del tabaco y los productos químicos industriales.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  concáncer de vejiga, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FGFR3, HRAS, RB1, TP53 y TSC1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: al ser mutaciones somáticas se requiere tejido procedente de biopsia.