Displasia epifisaria múltiple (Multiple epiphyseal dysplasia) – Genes COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3 y SLC26A2.

La displasia epifisaria múltiple es una alteración del cartílago y el desarrollo de los huesos que afecta principalmente a la epífisis. Existen dos tipos de displasia epifisaria múltiple, que pueden diferenciarse por su patrón de herencia. Tanto el tipo dominante como el tipo recesivo tienen signos y síntomas relativamente leves, incluyendo dolor en las articulaciones que afecta con más frecuencia a las caderas y las rodillas, artritis de inicio temprano y problemas en la marcha. Aunque algunas personas tienen una estatura baja moderada, la mayoría son de estatura normal. La mayoría de los individuos son diagnosticados en la infancia. Sin embargo, algunos casos leves pueden pasar sin diagnosticarse hasta la edad adulta.

La displasia epifisaria múltiple recesiva se distingue del tipo dominante por malformaciones de las manos, los pies y las rodillas, así como escoliosis. Alrededor del 50% de los individuos con el tipo recesivo nacen con al menos una característica anormal, incluyendo pie zambo, paladar hendido, clinodactilia o hinchazón del oído. Una anomalía de la rótula denominada rótula de doble capa también es relativamente común.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3 o SLC26A2. Algunas personas con displasia epifisaria múltiple dominante no tienen una mutación en ninguno de estos genes. En estos casos, se desconoce la causa de la alteración.

El gen COL9A1, situado en el brazo largo del cromosoma 6 (6q13), el gen COL9A2, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p33-p32), y el gen COL9A3, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.3), codifican las proteínas α1, α2 y α3, respectivamente. Estas proteínas constituyen el colágeno tipo IX. Los colágenos son una familia de proteínas que fortalecen y apoyan a los tejidos conectivos, como la piel, los huesos, los cartílagos, los tendones y los ligamentos. En particular, el colágeno tipo IX es un componente importante del cartílago que conforma gran parte del esqueleto en el desarrollo temprano. El colágeno de tipo IX es más flexible que otros tipos de moléculas de colágeno y está estrechamente relacionado con el colágeno de tipo II. Se cree que la naturaleza flexible de colágeno tipo IX le permite actuar como un puente que conecta el colágeno de tipo II con otros componentes del cartílago. El colágeno tipo IX también interactúa con las proteínas codificadas a partir de los genes MATN3 y COMP.

Se ha identificado al menos, una mutación en el gen COL9A1, 5 mutaciones en el gen COL9A2 y 3 mutaciones en el gen COL9A3 en los individuos con displasia epifisaria múltiple de tipo dominante. Las mutaciones en estos genes se encuentran en menos del 5% de todos los casos de tipo dominante. La mutación identificada en el gen COL9A1, implica la adición de un nucleótido cerca del exón 8 (ins 1-bp, IVS8, t, 3). Las mutaciones en los genes COL9A2 y COL9A3, cambian nucleótidos cerca del exón 3. Todas las mutaciones alteran la codificación de α1, α2 y α3, provocando la supresión de varios aminoácidos en la proteínas. No está claro cómo las mutaciones en estos genes dan lugar a los signos y síntomas de la enfermedad. Se cree que las mutaciones en estos genes pueden provocar que el colágeno tipo IX se acumule dentro de la célula o interactúe de manera anormal con otros componentes del cartílago.

El gen COMP, situado en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.1), y el gen MATN3, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p24-p23), codifican proteínas que se encuentran en la matriz extracelular que rodea las células que componen los ligamentos y tendones, y cerca de los condrocitos. Los condrocitos juegan un papel importante en la osteogénesis. En los huesos de la columna vertebral, las caderas y las extremidades, el proceso de osteogénesis se inicia con la formación de cartílago, que se convierte entonces en el hueso. Además, se cree que la proteína COMP juega un papel en el crecimiento celular, la división celular y la apoptosis, así como en la regulación de movimiento de la célula.

Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen COMP en las personas con  displasia epifisaria múltiple dominante y al menos 14 mutaciones en el gen MATN3 que dan lugar a una forma leve de displasia epifisaria múltiple. Las mutaciones en el gen COMP son responsables de la mayoría de los casos de la enfermedad. Las mutaciones en el gen COMP cambian aminoácidos o dan lugar a pequeñas adiciones o supresiones de aminoácidos en la proteína COMP. Todas las mutaciones identificadas se han producido en dos regiones de la proteína conocidas como el tipo III y dominios C-terminales. En el gen MATN3, una mutación responsable de aproximadamente el 40% de todas las mutaciones en este gen reemplaza el aminoácido arginina con el aminoácido triptófano en la posición 121 (Arg121Trp o R121W). Las mutaciones en ambos genes, dan lugar a un plegamiento incorrecto de la proteína en el retículo endoplásmico, lo que provoca que la proteína sea incapaz de salir del retículo endoplásmico. Finalmente, el retículo endoplasmático, llega a ser tan grande que no es capaz de funcionar con normalidad, y el condrocito muere. La muerte prematura de los condrocitos se traduce en disminución del crecimiento de los huesos largos y baja estatura. Se cree que la falta de proteína en los espacios entre los condrocitos conduce a la formación de cartílago anormal que se descompone fácilmente, lo que deriva en la osteoartritis de inicio precoz.

El gen SLC26A2, situado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q31-q34), codifica una proteína que transporta iones de sulfato a través de las membranas celulares. Esta proteína parece ser activa en muchos de los tejidos del organismo, incluyendo el desarrollo del cartílago. Las células del cartílago utilizan iones de sulfato para constituir proteoglicanos. Estas moléculas, ayudan a dar al cartílago su consistencia. Debido a que se requieren iones de sulfato para hacer proteoglicanos, la actividad de transporte de la proteína SLC26A2 es esencial para la formación normal del cartílago. Las mutaciones en el gen SLC26A2 dan lugar a la displasia epifisaria múltiple recesiva. La mutación más frecuente, sustituye el aminoácido arginina con el aminoácido triptófano en la posición 279 en la proteína (Arg279Trp o R279W). Otra mutación reemplaza el aminoácido cisteína con el aminoácido serina en la posición 653 en la proteína SLC26A2 (Cys653Ser o C653S). Estas mutaciones alteran la estructura del cartílago en desarrollo, impidiendo la correcta formación de los huesos.

La displasia epifisaria múltiple puede tener diferentes patrones de herencia. Esta enfermedad puede ser heredada con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la alteración. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos pueden ser provocados por nuevas mutaciones en el gen y tienen lugar en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. La displasia epifisaria múltiple también puede ser heredada con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con displasia epifisaria múltiple, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes COMP, COL9A1, COL9A2, COL9A3, MATN3 y SLC26A2, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).