Distonía con respuesta a Dopa (Dopa responsive dystonia) – Genes GCH1, TH o SPR.

La distonía con respuesta a Dopa es una alteración caracterizada, como su nombre indica, por la distonía. En esta forma de distonía, los signos y síntomas suelen mejorar con el uso continuo de un medicamento conocido como L-Dopa.

Los signos y síntomas aparecen durante la infancia, por lo general alrededor de los 6 años de edad. Con frecuencia, los primeros signos incluyen pie zambo y distonía en los miembros inferiores. Con el tiempo, la distonía se extiende a las extremidades superiores afectando a todo el organismo en la adolescencia. Las personas afectadas pueden presentar un  posicionamiento inusual de las extremidades y falta de coordinación al caminar o correr. Algunas personas presentan problemas de sueño o episodios de depresión. Con frecuencia, los individuos afectados desarrollan parkinsonismo. Estas anomalías incluyen bradicinesia, rigidez muscular, temblores e inestabilidad postural. Las dificultades del movimiento suelen empeorar con la edad pero se estabilizan en torno a los 30 años. Un rasgo característico es la fluctuación diurna, debido a que se produce un empeoramiento de los problemas de movimiento al final del día y una mejora de los síntomas en la mañana, después de dormir. En raras ocasiones, los problemas de movimiento asociados no aparecen hasta la edad adulta. En estos casos, el parkinsonismo generalmente se desarrolla antes de la distonía y los problemas de movimiento empeoran lentamente y no muestran fluctuaciones diurnas.

La distonía con respuesta a Dopa es debida, en la mayoría de los casos, a mutaciones en el gen GCH1. Con menos frecuencia, la enfermedad es debida a mutaciones en el gen TH o el gen SPR. Algunas personas con la enfermedad no tienen una mutación identificada en el gen GCH1, TH o SPR. El motivo de la enfermedad en estos individuos es desconocido.

El gen GCH1, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q22.1-q22.2), codifica una enzima denominada ciclohidrolasa-GTP. Esta enzima está implicada en el primero de tres pasos en la codificación de una molécula denominada tetrahidrobiopterina (BH4). La tetrahidrobiopterina juega un papel crítico en el procesamiento de aminoácidos en el organismo. Por ejemplo, actúa con la enzima fenilalanina-hidroxilasa para convertir el  aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina. La tetrahidrobiopterina también participa en las reacciones que codifican neurotransmisores. Específicamente, la tetrahidrobiopterina está involucrada en la codificación de dopamina y serotonina. Entre sus muchas funciones, la dopamina transmite señales en el interior del cerebro para llevar a cabo movimientos físicos, y la serotonina regula el estado de ánimo, la emoción, el sueño y el apetito. Se han identificado más de 140 mutaciones en el gen GCH1 en las personas con distonía con respuesta a Dopa. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la enzima ciclohidrolasa-1-GTP. Es probable que la enzima alterada pueda interferir con la actividad de la versión normal de ciclohidrolasa-1-GTP. Como consecuencia, una reducción de ciclohidrolasa-1-GTP funcional da lugar a la codificación de menos dopamina y serotonina, provocando los problemas de movimiento y otros rasgos característicos de la enfermedad.

El gen de SPR, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p14-p12), codifica la enzima reductasa sepiapterina, involucrada en el último de los tres pasos en la codificación detetrahidrobiopterina (BH4). Se han identificado al menos 4 mutaciones en el gen de SPR en las personas con la enfermedad. Estas mutaciones dan lugar a la codificación de una reductasa sepiapterina con función reducida o ausente. En la mayoría de las partes del organismo, hay opciones alternativas que no utilizan sepiapterina reductasa para la codificación de tetrahidrobiopterina, pero estos procesos no se llevan a cabo en el cerebro. Por lo tanto, las personas con deficiencia de sepiapterina reductasa tienen una disminución de tetrahidrobiopterina en el cerebro, que afecta a la codificación de dopamina y serotonina. La falta de estos dos neurotransmisores provoca los problemas de movimiento y otros rasgos característicos de la enfermedad.

El gen TH, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), codifica la enzima tirosina-hidroxilasa, que es importante para el funcionamiento normal del sistema nervioso. La tirosina-hidroxilasa participa en la primera etapa en la codificación de catecolaminas. Esta enzima ayuda a convertir el aminoácido tirosina en dopamina. La dopamina también se conoce como un neurotransmisor porque transmite señales entre las células nerviosas en el cerebro para ayudar a controlar el movimiento físico y el comportamiento emocional. Otras catecolaminas denominadas norepinefrina y epinefrina se codifican a partir de la dopamina. La norepinefrina y epinefrina están involucradas en el sistema nervioso autónomo, que controla los procesos involuntarios del organismo, tales como la regulación de la presión arterial y la temperatura corporal. Se han identificado más de 24 mutaciones en el gen TH en las personas con distonía con respuesta a Dopa. La mayoría de las mutaciones cambian aminoácidos en la enzima tirosina-hidroxilasa, lo que da lugar a una disminución de la enzima funcional y, como consecuencia, una disminución en la codificación de dopamina que provoca los problemas de movimiento característicos de la enfermedad. La cantidad de enzima funcional que se codifica se asocia con la gravedad de los signos y síntomas. Menos enzima funcional da lugar a síntomas más graves.

Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen GCH1, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un padre afectado. Otros casos son provocados por nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.Algunas personas que heredan el gen GCH1alterado nunca desarrollan características de distonía con respuesta a Dopa. Esta situación se conoce como penetrancia reducida. No está claro por qué algunas personas con un gen mutado expresan la enfermedad y otras personas no. Por razones desconocidas, la distonía con respuesta a Dopadebido a mutaciones en el gen GCH1 afecta a las mujeres dos a cuatro veces más a menudo que los varones.Cuando las mutaciones del gen TH son responsables de la enfermedad, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.Cuando la enfermedad es debida a mutaciones en el gen de SPR, puede tener un patrón de herencia autosómico dominante o autosómico recesivo.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con distonía con respuesta a Dopa, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GCH1, TH y SPR, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).