Distrofia muscular de Duchenne y Becker (Duchenne and Becker muscular dystrophy) - Gen DMD

Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades genéticas, caracterizadas por debilidad muscular progresiva y atrofia. La distrofia muscular de Duchenne (DMD: Duchenne muscular dystrophy) y la distrofia muscular de Becker (BMD: Becker muscular dystrophy), comparten síntomas y signos, y son debidas a mutaciones diferentes del mismo gen DMD (dystrophin), que codifica la proteína muscular “distrofina”; pero difieren entre ellas en su gravedad, en la edad de comienzo y en su progresión.

La distrofia muscular de Duchenne, es una forma rápida progresiva de distrofia muscular que ocurre fundamentalmente en niños. Los niños afectos tienen un retraso en el desarrollo de sus habilidades motoras como sentarse, bipedestación y caminar, con una pérdida progresiva de la función muscular y debilidad que comienza en las extremidades inferiores. Este proceso es más frecuente en varones que en mujeres. Los signos y síntomas de la distrofia muscular de Becker son más leves y muy variables. En la mayoría de los casos se hacen aparentes en la niñez tardía o adolescencia, y progresa más lentamente. Además de afectar a los músculos esqueléticos también puede afectar al músculo cardíaco, provocando una cardiomiopatía dilatada con debilidad cardíaca que impide un bombeo sanguíneo adecuado. Los signos y síntomas de una cardiomiopatía dilatada pueden incluir arritmia, sensación de ahogo, cansancio, e hinchazón de las piernas y los pies. Estos problemas cardíacos empeoran rápidamente y en muchos casos pueden ser potencialmente fatales. Los varones con distrofia muscular de Duchenne generalmente viven hasta los veinte años, mientras que los varones con distrofia muscular de Becker pueden sobrevivir más allá de los 40 años de edad.

Una afección relacionada denominada miocardiopatía dilatada asociada a DMD es una forma de enfermedad cardíaca debida a mutaciones en el mismo gen que la distrofia muscular de Duchenne y Becker, que a veces se clasifica como distrofia muscular de Becker subclínica. Las personas con cardiomiopatía dilatada asociada a DMD no suelen tener ninguna debilidad muscular esquelética o emaciación, aunque pueden tener cambios sutiles en las células del músculo esquelético que son detectables a través de pruebas de laboratorio.

La proteína distrofina, codificada por el gen DMD (dystrophin), localizado en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.2), estabiliza y protege las fibras musculares. Esta proteína se encuentra principalmente en los músculos esqueléticos y en el músculo cardíaco. Además, esta proteína está presente en pequeñas cantidades en las neuronas cerebrales. En el músculo esquelético y cardíaco, la distrofina es parte de un complejo de proteínas que actúan en conjunto para fortalecer las fibras musculares y protegerlas de lesiones durante la contracción y relajación muscular. Aunque se sabe poco acerca de la función de la distrofina en las células nerviosas, se cree que la proteína es importante para la estructura y la función normal de las sinapsis.

Se han identificado más de 1.000 mutaciones en el gen DMD en las personas afectas de distrofia muscular de Duchenne y de Becker. La mayoría de las mutaciones eliminan parte del gen DMD (65% de DMD y 55% de BMD), con deleciones extensas de uno (18%), o varios (78%), exones del gen. La mayoría de la deleciones ocurren entre los exones 8 y 13 y entre los exones 45 y 52. Otras mutaciones duplican anormalmente parte del gen o provocan cambios puntuales en algunos nucleótidos de su secuencia (30% de los casos). Las mutaciones que causan la distrofia muscular de Becker, por lo general dan lugar a una versión anormal de la distrofina que mantiene alguna función, mientras que las mutaciones responsables de la distrofia muscular de Duchenne generalmente inhiben la codificación de cualquier proteína funcional. Por consiguiente, las células del músculo esquelético y cardíaco sin suficiente distrofina funcional se dañan cuando los músculos se contraen y relajan en repetidas ocasiones. Las células dañadas se debilitan y mueren con el tiempo, dando lugar a las características de debilidad muscular y problemas cardíacos observados en la distrofia muscular de Duchenne y de Becker.

Esta enfermedad se hereda de forma recesiva ligada a X. En los varones, que tienen un solo cromosoma X, la alteración en este cromosoma es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, con dos cromosomas X, la mutación debe estar presente en ambos cromosomas para expresar la enfermedad. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. En muchos casos, un varón afectado hereda la mutación de su madre, que es portadora de una copia alterada del gen DMD. En el resto de casos, probablemente, la enfermedad es debida a nuevas mutaciones en el gen en los varones afectados y no se heredan. En la herencia recesiva ligada a X, una mujer con una copia mutada del gen en cada célula se denomina portadora. Ella puede transmitir el gen alterado, pero por lo general no presenta signos y síntomas de la enfermedad. Sin embargo, en ocasiones, las mujeres que portan una mutación del gen DMD pueden tener debilidad muscular y calambres. Estos síntomas son generalmente más leves que la debilidad muscular y atrofia en los varones afectados. Las mujeres que portan una mutación del gen DMD también tienen un mayor riesgo de desarrollar anomalías cardíacas incluyendo cardiomiopatía.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con distrofia muscular de Duchenne y Becker, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen DMD, y su posterior secuenciación. Al ser un gen de gran tamaño, pueden seguirse varias estrategias para su estudio. Para detectar deleciones realizamos la prueba de PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR Real Time). Para detectar mutaciones puntuales, y con el objetivo de poder reducir el coste de las pruebas, proponemos una estrategia basada en la frecuencia de las mutaciones encontradas en los estudios genéticos de estos pacientes. La primera etapa recomendada es realizar el estudio de los exones 8 a 13 (6 exones), y 45 a 52 (8 exones). En caso de no encontrarse alteraciones en estos exones, proponemos realizar secuenciaciones en diferentes etapas, por grupos de 10 exones, para poder detener el estudio cuando se encuentren mutaciones del gen.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre) en caso de diagnóstico postnatal. Para diagnóstico prenatal líquido amniótico.