Epidermolisis bullosa simple (Epidermolysis bullosa simplex) – Genes KRT5, KRT14 o PLEC
La epidermolisis bullosa simple pertenece a un grupo de alteraciones genéticas conocidas como epidermolisis bullosas que hacen que la piel sea muy frágil y se despegue fácilmente. Con frecuencia, las ampollas y erosiones en la piel se producen en respuesta a una lesión o fricción menor, como frotarse o rascarse. La epidermolisis bullosa simple es una de las principales formas de epidermólisis bullosa.
Los signos y síntomas de esta enfermedad varían ampliamente entre los individuos afectados. En general, las ampollas afectan principalmente las manos y los pies en los casos leves, y suelen desaparecer sin dejar cicatriz. Los casos graves de la enfermedad incluyen ampollas generalizadas que pueden dar lugar a infecciones, deshidratación y otros problemas médicos. Los casos graves pueden ser potencialmente mortales en la infancia.
Se han identificado cuatro tipos principales de epidermolisis bullosa simple. Aunque los tipos difieren en gravedad, sus características se superponen de manera significativa y están provocados por mutaciones en los mismos genes. La forma más leve de epidermolisis bullosa simple, conocida como el tipo localizado (antes llamado el tipo Weber-Cockayne), se caracteriza por la formación de ampollas que comienza en cualquier momento entre la infancia y la edad adulta y por lo general se limita a la piel de las manos y los pies. Más adelante, la piel puede presentar hiperqueratosis. Por su parte, el tipo de Dowling-Meara es la forma más grave de epidermolisis bullosa simple. Las ampollas pueden aparecer en grupos y presentarse en cualquier parte del organismo, incluyendo el interior de la boca. Estas ampollas están presentes desde el nacimiento y tienden a mejorar con la edad. Los individuos afectados también tienen un crecimiento anormal de las uñas e hiperqueratosis en las palmas y las plantas. Una tercera forma de epidermolisis bullosa simple, conocida como el otro tipo generalizado (antes llamado el tipo Koebner), está asociada con ampollas generalizadas que aparecen en el nacimiento o a comienzos de la infancia. La formación de ampollas tiende a ser menos grave que en el tipo de Dowling-Meara. La epidermolisis bullosa simple con pigmentación moteada se caracteriza por parches de la piel más oscura en el tronco, los brazos y las piernas que se desaparecen en la edad adulta. Esta forma de la enfermedad también involucra formación de ampollas de la piel desde la primera infancia, hiperqueratosis de las palmas y las plantas, y el crecimiento anormal de las uñas.
Además de los cuatro tipos principales descritos anteriormente, se ha identificado otra alteración de la piel relacionada con epidermólisis bullosa simple, denominado el tipo Ogna. Este tipo de la enfermedad es debido a mutaciones en un gen que no está asociado con los otros tipos de epidermólisis bullosa simple. No está claro si el tipo Ogna es un subtipo de la epidermólisis bullosa simple o representa una forma separada de la enfermedad.
Los cuatro tipos principales de epidermolisis bullosa simple son debidos a mutaciones en los genes KRT5o KRT14. Las mutaciones en el gen PLEC, se han asociado con el tipo Ogna de epidermolisis bullosa simple.
Los genes KRT5 (keratin 5), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.13) y KRT14 (keratin 14), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.2), codifican la queratina 5 y queratina 14, respectivamente. Las queratinas son un grupo de proteínas duras y fibrosas que forman el marco estructural de ciertas células, particularmente células que forman la piel, el cabello y las uñas. Estas proteínas, actúan juntas para proporcionar resistencia y elasticidad a la epidermis. Se cree que la queratina 5 también puede jugar un papel en el transporte de los melanosomas, importante para la pigmentación. Por su parte, se cree que la queratina 14 también puede jugar un papel en la formación de las glándulas sudoríparas y el desarrollo de las huellas dactilares en la piel de las manos y los pies.
Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen KRT5 y más de 60 mutaciones en el gen KRT14 en las personas con epidermolisis bullosa simple. La mayoría de estas mutaciones alteran aminoácidos que se utilizan en la codificación de las queratinas. La forma más grave de epidermolisis bullosa simple, el tipo de Dowling-Meara, suele ser debida a cambios en las regiones de la queratina que son esenciales para el conjunto de filamentos intermedios de queratina. Las formas más leves de la enfermedad, incluyendo el tipo localizado (antes llamado el tipo Weber-Cockayne) y una forma conocida como el otro tipo generalizado (antes llamado el tipo Koebner), son con frecuencia debidos a cambios que afectan a regiones menos críticas de la proteína. Las mutaciones que dan lugar al desarrollo de las formas graves de la enfermedad alteran gravemente el ensamblaje de los filamentos intermedios de queratina, mientras que las mutaciones que dan lugar a formas más leves perjudican al conjunto de filamentos de queratina en un grado menor. Otra forma de la enfermedad llamada epidermis bullosa simple con pigmentación moteada generalmente es debida a una mutación que reemplaza el aminoácido prolina con el aminoácido leucina en la posición 25 de la proteína (Pro25Leu o P25L).
El gen PLEC (plectin), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24), codifica la proteína plectina. Esta proteína se codifica en muchos tejidos diferentes en del organismo, incluyendo la piel y el músculo. En el interior de las células, plectina interactúa con varias moléculas que componen el citoesqueleto. Por ejemplo, plectina interactúa con los filamentos intermedios, que forman redes que proporcionan apoyo y fuerza a las células. La función exacta de plectina en los diferentes tejidos no está clara. En las células de la piel, esta proteína es una parte esencial de los hemidesmosomas, que unen la red de filamentos intermedios a la membrana celular. También es un componente de los desmosomas, que forman uniones entre las células vecinas. Como parte de estas estructuras, plectina juega un papel crítico en el anclaje de la epidermis a las capas subyacentes.
Se ha identificado al menos una mutación en el gen PLEC que se asocia con las características de la epidermolisis bullosa simple. Esta mutación se ha encontrado en un pequeño número de familias con una forma de la enfermedad conocida como el tipo Ogna. No está claro si esta rara alteración es en realidad un subtipo de epidermolisis bullosa simple o representa una forma aislada de la enfermedad. La mutación responsable del tipo Ogna sustituye el aminoácido arginina con el aminoácido triptófano en la posición 2000 de la proteína (Arg2000Trp o R2000W). Se cree que esta mutación puede cambiar la forma en la que la proteína se pliega, haciéndolo en una forma 3-dimensional, lo que podría impedir la interacción con las moléculas que forman el citoesqueleto. En la piel, estos cambios hacen que las células epidérmicas se vuelvan frágiles y se dañen con facilidad. Como consecuencia, la piel es menos resistente a la fricción y al trauma menor.
En general, esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para dar lugar a la alteración. Algunas personas afectadas heredan la mutación de un padre afectado. Otros casos son provocados por nuevas mutaciones en el gen y tienen lugar en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En casos raros, la enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con epidermolisis bullosa simple, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KRT5, KRT14 y PLEC, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).