Hipobetalipoproteinemia familiar (Familial hypobetalipoproteinemia -FHBL-) - Genes APOB y ANGPTL3

La hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL) es una alteración del metabolismo lipídico que da lugar a bajas concentraciones de colesterol en sangre. La gravedad de los signos y síntomas que presentan las personas con FHBL varían ampliamente. Las personas más levemente afectadas presentan algunos problemas con la absorción de las grasas de la dieta y no hay signos y síntomas relacionados. Muchos individuos con FHBL desarrollan esteatosis hepática o hígado graso. En los individuos afectados de forma más grave, el hígado graso puede progresar a cirrosis. Además, los individuos con FHBL grave tienen mayor dificultad para absorber las grasas, así como vitaminas liposolubles como la vitamina E y la vitamina A. Esta dificultad en la absorción de grasa da lugar a un exceso de grasa en las heces (esteatorrea). En la infancia, estos problemas digestivos pueden provocar retraso del crecimiento.

Este proceso es debido en la mayoría de los casos a una deficiencia de la apolipoproteína B (apoB), motivada por mutaciones en el gen APOB que la codifica. Este gen, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p24-p23), codifica dos versiones de la apolipoproteína B: una versión corta denominada apolipoproteína B-48 y una versión más larga conocida como la apolipoproteína B-100. La apolipoproteína B es una molécula que constituye la parte proteica de las lipoproteínas y permite el transporte lipídico en sangre y su intercambio en diferentes tejidos. Específicamente, la apolipoproteína B-48 se produce en el intestino, donde es indispensable para la formación de los quilomicrones. Los quilomicrones son también necesarios para la absorción de ciertas vitaminas liposolubles como la vitamina E y la vitamina A. La apolipoproteína B-100, se produce en el hígado, donde constituye un componente de varios otros tipos de lipoproteínas. En concreto, esta proteína es un componente básico de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La apolipoproteína B-100 permite que estas partículas se unan a los receptores específicos en la superficie de las células, particularmente en el hígado. Los receptores transportan lipoproteínas de baja densidad en la célula, en donde se descomponen para liberar colesterol.

Hasta ahora, se han identificado más de 90 mutaciones en el gen APOB en las personas afectas de hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL). Estas mutaciones dan lugar a proteínas ApoB truncadas que no pueden formar quilomicrones. La ausencia de éstos provoca  la acumulación de triglicéridos en el enterocito, lo que imposibilita el proceso de gradiente que provocaría su absorción desde el lumen intestinal. De esta forma, se está generando una absorción intestinal deficiente con incapacidad para transportar ácidos grasos de cadena larga, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de muy baja densidad (VLDL), la mayoría de vitaminas insolubles (A, K, E) y los triglicéridos sintetizados en el hígado, generando los síntomas anteriormente descritos.

Aunque las mutaciones en el gen APOB son responsables de la mayoría de los casos de FHBL, las mutaciones en otros genes representan un pequeño número de casos. Estos genes incluyen el gen ANGPTL3, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p31.3) y el gen PCSK9, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p32.3), cuya proteína contribuye en la regulación del colesterol en sangre. Las mutaciones en el gen ANGPTL3 dan lugar a la hipobetalipoproteinemia familiar tipo 2 (FHBL2), en la cual los individuos afectados presentan hipolipidemia combinada, que consta de concentraciones bajas de colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos en plasma. En algunas personas con FHBL no se han identificado mutaciones en estos genes. Es probable que cambios en otros genes no identificados, participen en el desarrollo de hipobetalipoproteinemia.

La hipobetalipoproteinemia se hereda con un patrón autosómico codominante. La codominancia significa que se expresan dos versiones diferentes del gen, y ambas versiones influyen en el rasgo genético. En FHBL, un cambio en una copia del gen APOB en cada célula puede expresar la enfermedad, pero los cambios en las dos copias del gen provocan problemas más graves.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con hipobetalipoproteinemia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes APOB y ANGPTL3, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el gen APOB, responsable de la mayoría de los casos, y continuar, si procede, por el gen ANGPTL3, con el consiguiente ahorro de tiempo y coste.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).