Huntington, Enfermedad de…; Corea de Huntington (Huntington disease) - Gen HTT (IT15; HD)

La enfermedad de Huntington es un proceso neurodegenerativo cerebral progresivo, que cursa con movimientos incontrolados, problemas emocionales, y la pérdida del reconocimiento. La forma más frecuente de esta enfermedad, denominada enfermedad de Huntington de inicio adulto (Adult-onset Huntington disease), por lo general se manifiesta alrededor de los 30 o 40 años de edad y se caracteriza por movimientos incontrolados, alteraciones emocionales y pérdida de raciocinio. Los primeros signos y síntomas pueden incluir irritabilidad, depresión, movimientos involuntarios discretos, escasa coordinación y problemas para adquirir nuevos conocimientos o para tomar decisiones. Muchos afectados por la enfermedad de Huntington desarrollan los movimientos involuntarios que se conocen como corea. A medida que la enfermedad progresa, estos movimientos se hacen más pronunciados. Los individuos afectados pueden tener dificultad en la marcha, el habla o la deglución. Los individuos con la forma adulta de aparición de la enfermedad de Huntington por lo general viven de 15 a 20 años después de la manifestación de primeros signos y síntomas.

Una forma menos frecuente de la enfermedad de Huntington conocida como la forma juvenil, comienza en la infancia o la adolescencia. Además de las características de la forma de inicio adulto, el 30% a 50% de los niños afectados presentan convulsiones. La enfermedad de Huntington juvenil tiende a progresar más rápidamente que la forma de inicio adulto. Los individuos afectados por lo general viven 10 a 15 años después de la aparición de primeros signos y síntomas.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en el gen HTT, ubicado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Este gen codifica una proteína denominada “huntingtina”, cuya función concreta se desconoce, pero se considera que interviene en la función de las células cerebrales, transmitiendo señales, transportando moléculas, o incluso protegiéndolas de la apoptosis. El gen HTT posee en su extremo 3´ una secuencia repetida de tripletes CAG (citosina, adenina, guanina). En condiciones normales, existen 10 a 35 repeticiones de tripletes CAG en esa secuencia.

La mutación hereditaria responsable de la enfermedad de Huntington, conocida como una expansión de repetición del trinucleótido CAG, aumenta el tamaño del segmento CAG en el gen HTT. Debido a ello, en los pacientes con enfermedad de Huntington el número de repeticiones puede ser de 36 a más de 120 (media 44). Las personas que poseen entre 36 y 40 repeticiones de tripletes CAG pueden desarrollar la enfermedad o no desarrollarla, y los que tienen más de 40 casi siempre la desarrollan. El incremento del tamaño de la secuencia con repeticiones CAG provoca la producción de una proteína (huntingtina) excesivamente larga. Esta proteína alargada, se fracciona en fragmentos menores que forman complejos entre sí, acumulándose dentro de las neuronas, alterando su función y provocando la muerte eventual de las células que los contienen, lo que da lugar a los signos y síntomas de esta enfermedad.

La enfermedad de Huntington posee una herencia autosómica dominante, lo que implica que una sola copia del gen alterada en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Normalmente, la enfermedad se hereda de un progenitor afectado, pero se ha descrito un pequeño porcentaje de casos (3% aproximadamente) sin progenitores afectados, en cuyo caso el proceso se debe a la aparición “de novo” de las mutaciones. Una característica de este tipo de alteración es la denominada “anticipación” que consiste en el incremento de las repeticiones de los tripletes CAG conforme se transmite el gen a nuevas generaciones de descendientes, con el consiguiente “anticipo” en el momento de presentar los signos y síntomas de la enfermedad. Ello es debido, a que un mayor número de tripletes CAG está asociado de forma inversa con la edad de comienzo de las manifestaciones, siendo menor cuanto mayor sea el número de las repeticiones. Así, los que desarrollan las manifestaciones en la edad adulta suelen tener de 40 a 50 repeticiones, mientras que los pacientes que la desarrollan precozmente suelen tener en el gen HTT más de 50 ó 60 tripletes repetidos. Aquellos individuos con 27 a 35 repeticiones no desarrollan el proceso, pero tienen el riesgo de que lo padezca su descendencia por el incremento de las repeticiones al transmitirse a otras generaciones.

Pruebas realizadas en IVAMI: la detección del número de tripletes CAG repetido tiene interés para confirmar un diagnóstico clínico en personas con signos y síntomas, y también para la predecir la posible afectación de los descendientes. En IVAMI detectamos el número de repeticiones de la expansión de la secuencia CAG en el gen HTT mediante amplificación completa por PCR y secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).