Insensibilidad a los andrógenos, Síndrome de… (Androgen insensitivity syndrome) - Gen AR

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) es un desorden congénito que afecta el desarrollo sexual antes del nacimiento y durante la pubertad. A partir de la semana 7 a 8 de gestación los fetos comienzan a desarrollar su sistema reproductivo. En el cariotipo XY es necesaria la intervención de las hormonas masculinas –testosterona y 5α-dihidrotestosterona (andrógenos)- para iniciar el proceso secundario de diferenciación sexual y desarrollar un sistema reproductivo masculino completo. En el SIA existe una interrupción del desarrollo del sistema reproductor del feto, debido a que la insensibilidad hacia los andrógenos, provoca el desarrollo de genitales externos siguiendo por la línea femenina, mientras que el desarrollo de los órganos internos se detiene previamente por el FMI (Factor Inhibidor Mulleriano), una hormona producida por las gónadas fetales. De esta forma, los afectados con SIA suelen manifestar un fenotipo femenino, pero con ausencia de órganos internos femeninos, vello púbico y menstruación.

Existen dos formas diferenciadas del SIA, la forma completa (CASI: Complete Androgen Insensitivity Syndrome o Síndrome de Morris), donde los tejidos son completamente insensibles a los andrógenos, y la forma incompleta (PAIS: Parcial Androgen Insensitivity Syndrome o síndrome de Reifenstein), donde los tejidos son insensibles en diferentes grados. Los individuos con la forma completa de insensibilidad a andrógenos poseen genitales externos femeninos, por lo general con pequeños pliegues labiales, vagina corta con terminación ciega, ausencia de estructuras derivadas del conducto de Wolff y de la próstata, junto con ginecomastia. Esta forma posee útero, ovarios y trompas de Falopio. Además, las personas con síndrome de insensibilidad completa a andrógenos también tienen pelo escaso o ausente en el área púbica y las axilas.

En la forma PAIS, por su parte, la apariencia de los genitales puede variar desde totalmente femenina a totalmente masculina, pasando por grados intermedios de ambigüedad masculino/femenina. El fenotipo predominante es el femenino, en este caso, con genitales externos femeninos, con posible presencia de vello púbico, posible clitoromegalia y parcial o completa fusión labial. En otros casos, el fenotipo es masculino, denominado síndrome de Reifenstein, e incluye micropene, hipospadias perineal y criptorquidea. Otros individuos, considerados los más leves (MAIS: Mildest Androgen Insensitivity) poseen un fenotipo masculino normal, incluidos los genitales internos y externos, pero durante la pubertad pueden tener aumento de mamas, escaso vello facial y corporal y micropene, además de tener alterada la producción de espermatozoides (oligozoospermia o azoospermia).

Las diversas formas de SIA son debidas a mutaciones en el gen AR (androgen receptor), situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq12).  Este gen codifica una proteína denominada receptor de andrógenos (AR). Los receptores de andrógenos permiten a las células responder a los andrógenos para dirigir el desarrollo sexual masculino antes del nacimiento y durante la pubertad. Los andrógenos y los receptores de andrógenos también tienen otras funciones importantes, tanto en varones como en mujeres, tales como la regulación del crecimiento del pelo y el deseo sexual.

Se han identificado más de 600 mutaciones diferentes en el gen AR en las personas con síndrome de insensibilidad a los andrógenos. La mayoría de estas mutaciones son cambios de pares de bases. Otras mutaciones insertan o eliminan múltiples pares de bases en el gen o afectan a cómo el gen codifica una proteína. Algunas mutaciones dan lugar a una versión anormalmente corta de la proteína del receptor de andrógenos, mientras que otras dan lugar a la codificación de un receptor anormal que no se puede unir a los andrógenos o al ADN. Como consecuencia, las células que son sensibles a los andrógenos se vuelven menos sensibles a estas hormonas o no pueden sintetizar estas hormonas. Las personas afectadas son genéticamente masculinas, con un cromosoma X y un cromosoma Y en cada célula. Sin embargo, debido a que su organismo es incapaz de responder a los andrógenos, pueden tener características sexuales femeninas o signos de desarrollo sexual masculinos y femeninos. Las mutaciones que eliminan por completo la función del receptor dan lugar al síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. Los cambios genéticos que reducen significativamente, pero no eliminan la actividad del receptor de andrógenos causan el síndrome de insensibilidad parcial. La forma leve, es debida a cambios genéticos que reducen sólo ligeramente la actividad del receptor.

El síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA) se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En las mujeres, tendría que suceder una mutación en ambas copias del gen para causar la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por trastornos recesivos ligados al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden transmitir rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos. Alrededor de dos tercios de todos los casos de síndrome de insensibilidad a los andrógenos se heredan de madres portadoras de una copia alterada del gen AR en uno de sus dos cromosomas X. Los casos restantes son debidos a una nueva mutación que puede ocurrir en el óvulo de la madre antes de dar luz o a comienzos del desarrollo fetal.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (SIA), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen AR, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).