Leigh, Síndrome de …, (Leigh syndrome) - Genes MT-ATP6 y SURF1
El síndrome de Leigh es una afectación neurológica grave que surge habitualmente en el primer año de vida. En general, esta alteración se caracteriza por la regresión psicomotora y puede ser fatal debido a una insuficiencia respiratoria. Un pequeño porcentaje de individuos no desarrollan síntomas hasta la edad adulta o tienen síntomas que empeoran más lentamente.
Los primeros signos del síndrome de Leigh suelen ser vómitos, diarrea y disfagia, lo que da lugar a problemas de alimentación. Estos problemas suelen llevar a un retraso del crecimiento. Con frecuencia, los individuos afectados presentan problemas musculares y de movimiento graves que pueden incluir hipotonía, distonía y ataxia. La neuropatía periférica, habitual en las personas con síndrome de Leigh, también puede dificultar el movimiento. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir oftalmoparesia, nistagmus y atrofia óptica. En los individuos con la enfermedad, es frecuente el desarrollo de problemas respiratorios graves que pueden empeorar hasta que provocan insuficiencia respiratoria aguda. Algunos individuos afectados desarrollan cardiomiopatía hipertrófica. Además, el lactato puede acumularse en el organismo.
Los signos y síntomas del síndrome de Leigh son provocados, en parte, por lesiones que se desarrollan en ciertas regiones del cerebro de las personas afectadas. Estas regiones incluyen los ganglios basales, que ayudan a controlar el movimiento; el cerebelo, que controla la capacidad de equilibrar y coordina el movimiento; y el tronco cerebral, que controla funciones como la deglución, respiración, audición y visión. Con frecuencia, las lesiones cerebrales se acompañan de una desmielinización alrededor de los nervios, lo que reduce la capacidad de los nervios para activar los músculos utilizados para el movimiento o transmitir información sensorial al cerebro.
El síndrome de Leigh puede ser consecuencia de mutaciones en uno de más de 75 genes diferentes. En los humanos, la mayoría de los genes se encuentran en el ADN nuclear. Sin embargo, algunos genes se encuentran en el ADNmt. Aunque la mayoría de las personas con síndrome de Leigh tienen una mutación en el ADN nuclear, alrededor del 20 % tienen una mutación en el ADNmt. La mayoría de los genes asociados con el síndrome de Leigh están involucrados en el proceso de producción de energía en las mitocondrias. Las mitocondrias utilizan oxígeno para convertir la energía de los alimentos en una forma que las células pueden utilizar a través de la fosforilación oxidativa. Cinco complejos de proteínas, compuestos cada uno de varias proteínas, están involucrados en este proceso. Los complejos se denominan complejo I, complejo II, complejo III, complejo IV y complejo V. Durante la fosforilación oxidativa, los complejos de proteínas dirigen la producción de trifosfato de adenosina (ATP), principal fuente de energía de la célula, a través de la transferencia de electrones. Muchas de las mutaciones de genes asociados con el síndrome de Leigh afectan a las proteínas en estos complejos o interrumpen su constitución. Estas mutaciones reducen o eliminan la actividad de uno o más de estos complejos, lo que puede dar lugar al síndrome de Leigh.
La interrupción del complejo I, también denominado NADH: ubiquinona oxidorreductasa, es la causa más frecuente del síndrome de Leigh, lo que representa casi un tercio de los casos de la enfermedad. Al menos 25 genes implicados en la formación del complejo I, que se encuentran, ya sea en el ADN nuclear o mitocondrial, se han asociado con el síndrome de Leigh.
La interrupción del complejo IV, también conocido como citocromo c oxidasa o COX, es también una causa frecuente del síndrome de Leigh, que subyace en aproximadamente el 15 por ciento de los casos. Uno de los genes más frecuentemente mutado en el síndrome de Leigh es el gen SURF1 (surfeit 1), situado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34.2), que codifica una proteína que es importante en la fosforilación oxidativa. La proteína SURF1 contribuye al correcto montaje del complejo IV, que participa en la fosforilación oxidativa. El complejo IV, acepta electrones de las etapas anteriores en la fosforilación oxidativa. Además, la enzima acepta protones desde el interior de la mitocondria. Debido al uso de electrones y protones, la enzima COX realiza una reacción química que convierte el oxígeno en agua. La enzima también transfiere protones adicionales a través de la membrana especializada en el interior de la mitocondria. Estos procesos crean energía que se utiliza para generar ATP, principal fuente de energía de la célula.
Más de 80 mutaciones genéticas SURF1 diferentes han sido identificadas en las personas con síndrome de Leigh. Aproximadamente del 10 al 15 por ciento de las personas con síndrome de Leigh tienen una mutación en el gen SURF1. La mayoría de las mutaciones del gen SURF1 dan lugar a la síntesis de una proteína anormalmente corta. Otras mutaciones reemplazan un solo aminoácido en la proteína SURF1. Las proteínas mutadas se descomponen en la célula, lo que provoca una ausencia de la proteína SURF1. La ausencia de proteína SURF1 dificulta la adecuada formación del complejo de la COX. Como consecuencia, la actividad de COX se reduce drásticamente, lo que provoca un deterioro de la fosforilación oxidativa. Aunque el mecanismo exacto no está claro, se cree que la alteración de la fosforilación oxidativa puede provocar la muerte celular debido a la disminución de la energía disponible en la célula. Ciertos tejidos que requieren grandes cantidades de energía, tales como el cerebro, los músculos y el corazón, parecen ser especialmente sensibles a la disminución de la energía celular. La muerte celular en el cerebro probablemente da lugar a los cambios característicos en el cerebro que se observan en el síndrome de Leigh. La muerte celular en otros tejidos sensibles también puede contribuir a las características del síndrome.
Por otro lado, la mutación de ADNmt más frecuente en el síndrome de Leigh afecta al gen MT-ATP6 (mitochondrially encoded ATP synthase 6), situado en el ADN mitocondrial, que codifica una proteína que es esencial para la función mitocondrial normal. La proteína MT-ATP6 forma una subunidad de una gran enzima denominada ATP sintasa. Esta enzima, también conocida como el complejo V, es responsable de la etapa final de la fosforilación oxidativa. En concreto, un segmento de la ATP sintasa permite que los protones fluyan a través de una membrana especializada en el interior de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir difosfato de adenosina (ADP) a ATP.
Las mutaciones en el gen MT-ATP6 se ??han encontrado en aproximadamente el 10% de las personas con síndrome de Leigh. Estas mutaciones cambian nucleótidos en el gen MT-ATP6. El cambio genético más frecuente sustituye el nucleótido timina por el nucleótido guanina en la posición 8993 (T8993G). Las mutaciones en el gen MT-ATP6, alteran la función o estabilidad del complejo ATP sintasa, inhibiendo la producción de ATP y deteriorando la fosforilación oxidativa.
Otras mutaciones de genes asociados con el síndrome de Leigh disminuyen la actividad de uno o más complejos de proteínas involucrados en la fosforilación oxidativa o afectan a pasos adicionales relacionados con la producción de energía. Por ejemplo, el síndrome de Leigh puede ser debido a mutaciones en genes que forman el complejo piruvato deshidrogenasa o de la coenzima Q10, ambos involucrados en la producción de energía mitocondrial. Las mutaciones en genes que dirigen la copia del ADNmt o la producción de proteínas mitocondriales también puede interrumpir la producción de energía mitocondrial.
El síndrome de Leigh puede tener diferentes patrones de herencia. Con mayor frecuencia se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Este patrón de herencia se aplica a genes contenidos en el ADN nuclear, incluyendo el gen SURF1. En aproximadamente el 20% de las personas con síndrome de Leigh, la enfermedad se hereda con un patrón mitocondrial, también conocido como herencia materna. Este patrón de herencia se aplica a genes contenidos en el ADN mitocondrial, incluyendo el gen MT-ATP6. Las alteraciones mitocondriales pueden aparecer en cada generación de una familia y pueden afectar tanto a varones como a mujeres, pero los varones no pueden transmitir rasgos mitocondriales a sus hijos. De vez en cuando, las mutaciones en el ADNmt se producen de forma espontánea, sin antecedentes de síndrome de Leigh en la familia. En un pequeño número de individuos afectados con mutaciones en el ADN nuclear, el síndrome de Leigh se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En las mujeres, una mutación tendría que ocurrir en ambas copias del gen para expresar la enfermedad. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por alteraciones recesivas ligadas a X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con síndrome de Leigh, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MT-ATP6 y SURF1, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).