Osteogénesis imperfecta (Osteogenesis imperfecta) – Genes COL1A1, COL1A2, CRTAP y LEPRE1.
La osteogénesis imperfecta (OI) es un grupo de alteraciones genéticas que afectan principalmente a los huesos. Existen ocho formas reconocidas de osteogénesis imperfecta, designadas desde el tipo I hasta el tipo VIII. Los tipos se pueden distinguir por sus signos y síntomas, aunque sus rasgos característicos se superponen. El tipo I es la forma más leve de la enfermedad y el tipo II es la más grave.
Las formas más leves de la enfermedad, incluyendo el tipo I, se caracterizan por fracturas de huesos durante la infancia y la adolescencia que a menudo son provocadas por un pequeño traumatismo. Las fracturas ocurren con menos frecuencia en la edad adulta. Las personas con formas leves de la enfermedad por lo general tienen un tinte azul o gris en la esclerótica, y pueden desarrollar pérdida auditiva en la edad adulta. Los tipos más graves de la enfermedad pueden causar fracturas óseas frecuentes que pueden comenzar antes del nacimiento y son provocadas por un traumatismo leve, o incluso sin causa aparente. Las características adicionales de estas alteraciones pueden incluir escleróticas azules, estatura baja, pérdida de la audición, problemas respiratorios, y dentinogénesis imperfecta. Las formas más graves de la osteogénesis imperfecta, sobre todo de tipo II, pueden incluir una caja torácica frágil anormalmente pequeña así como pulmones subdesarrollados. Los recién nacidos con estas anomalías tienen problemas potencialmente mortales con la respiración y con frecuencia mueren poco después del nacimiento.
Este proceso es debido a mutaciones en el COL1A1, COL1A2, CRTAP y LEPRE1. Las mutaciones en los genes COL1A1, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21.33) en el gen y COL1A2, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q22.1) son responsables de más del 90 por ciento de todos los casos de la osteogénesis imperfecta. Estos genes codifican proteínas que se utilizan para constituir colágeno de tipo I. Este tipo de colágeno es la proteína más abundante en el hueso, la piel y otros tejidos conectivos que proporcionan estructura y resistencia al cuerpo. Se han identificado más de 400 mutaciones en el gen COL1A1 y alrededor de 300 mutaciones en el gen COL1A2 causantes de osteogénesis imperfecta. Estos cambios genéticos reducen la cantidad de colágeno tipo I producida en el organismo o dan lugar a la producción de versiones anormales, lo que hace que los huesos sean frágiles y se fracturen con facilidad.
El gen CRTAP, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p22.3), codifica la proteína asociada al cartílago, que desempeña un papel importante en el desarrollo óseo normal. Esta proteína se relaciona con otras dos proteínas, leprecan y ciclofilina B, como parte de un complejo que ayuda a procesar ciertas formas de colágeno. Se han identificado al menos 5 mutaciones en el gen CRTAP, responsables de un raro tipo de osteogénesis imperfecta que se suele clasificar como de tipo VII. Las mutaciones en este gen evitan o reducen la producción de la proteína asociada al cartílago. Sin esta proteína, los huesos y otros tejidos conectivos no se forman adecuadamente, dando lugar a una forma muy grave de la enfermedad.
El gen LEPRE1, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p34.1), codifica la enzima leprecan o prolil3-hidroxilasa-1. Esta enzima actúa con otras dos proteínas, la proteína asociada al cartílago y ciclofilina B, como parte de un complejo que ayuda al proceso para el plegado normal y ensamblaje de colágeno. También puede ser importante para la liberación de moléculas de colágeno en la matriz extracelular. Adicionalmente, se piensa que leprecan puede actuar como un supresor tumoral, evitando que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de forma incontrolada. Se han identificado al menos 4 mutaciones en el gen LEPRE1 causantes de la osteogénesis imperfecta tipo VIII. Estas mutaciones impiden que las células produzcan cualquier leprecan funcional. Sin esta enzima, las moléculas de colágeno alteradas se pliegan de manera incorrecta. Estos defectos de colágeno debilitan los tejidos conectivos, resultando en un crecimiento extremadamente lento y huesos frágiles y delgados que pueden fracturarse antes del nacimiento.
En los casos de la enfermedad sin mutaciones identificadas en el gen COL1A1, COL1A2, CRTAP o LEPRE1, se desconoce la causa del trastorno. Estos casos incluyen la osteogénesis imperfecta tipos V y VI.
La mayoría de los casos de osteogénesis imperfecta tienen un patrón de herencia autosómica dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración. Muchas personas con el tipo I o IV heredan una mutación de un padre que tiene la enfermedad. La mayoría de los niños con formas más graves de la osteogénesis imperfecta (como el tipo II y tipo III) no tienen antecedentes de la enfermedad en su familia. En estos niños, la afección es causada por mutaciones esporádicas en el gen COL1A1 o COL1A2.
Con menos frecuencia, la osteogénesis imperfecta tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula debe tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. Algunos casos de osteogénesis imperfecta tipo III son de herencia autosómica recesiva. Estos casos generalmente resultan de mutaciones en genes distintos de COL1A1 y COL1A2. Cuando la osteogénesis imperfecta es causada por mutaciones en el gen CRTAP o LEPRE1, la condición también tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con osteogénesis imperfecta, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes COL1A1, COL1A2, CRTAP y LEPRE1, respectivamente y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).