Triple A, Síndrome de …; Síndrome de Allgrove (Triple A syndrome; Allgrove syndrome) - Gen AAAS

El síndrome de triple A, también conocido como síndrome de Allgrove, es un proceso hereditario que se caracteriza por tres rasgos específicos: acalasia, enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal primaria) y alacrimia. Aunque la mayoría de las personas con síndrome de triple A manifiestan las tres características, algunos individuos únicamente presentan dos.

Esta patología comienza a manifestarse durante la primera década de vida con episodios de hipoglucemia grave y se encuentra asociada a alteraciones neurológicas, como neuropatía motora o sensorial autonómica o periférica, demencia, discapacidad intelectual, disartria y ataxia. También se presentan casos con atrofia óptica, microcefalia, alteraciones cutáneas (como hiperqueratosis), estatura baja y osteoporosis.

Este proceso es debido a mutaciones en el gen AAAS (ADRACALA), situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13). Este gen codifica la proteína ALADIN (“ALacrima Achalasia aDrenal Insufficiency Neurologic disorder”), una proteína de 546 aminoácidos que forma parte de la familia de las nucleoporinas del complejo de poro nuclear (NPC). Aunque se desconoce su función exacta, las nucleoporinas desempeñan un papel muy importante en los procesos de transporte entre el núcleo y el citoplasma y es posible que ALADIN tenga una función de andamiaje estructural, dada su interacción con NPC.

Se han descrito al menos 49 mutaciones en el gen AAAS responsables del síndrome de triple A. Estas mutaciones cambian la estructura de ALADIN de diferentes maneras; Sin embargo, casi todas las mutaciones impiden que esta proteína llegue a su ubicación correcta en la envoltura nuclear. La ausencia de ALADIN probablemente interrumpe el movimiento de moléculas a través de esta membrana. Se cree que las proteínas de reparación del ADN pueden ser incapaces de entrar en el núcleo si ALADIN no se encuentra en la envoltura nuclear. Los daños en el ADN que no se reparan pueden hacer que la célula se vuelva inestable y dar lugar a la apoptosis. Aunque el sistema nervioso es particularmente vulnerable al daño del ADN, se desconoce exactamente cómo las mutaciones en el gen AAAS dan lugar a los signos y síntomas del síndrome de triple A. Algunos individuos con síndrome de triple A no tienen una mutación identificada en el gen AAAS. En estos casos, se desconoce la causa genética de la enfermedad.

Este proceso se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de la triple A o síndrome de Allgrove, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen AAAS, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).