Werner, Síndrome de …, (Werner syndrome) - Genes WRN y LMNA

El síndrome de Werner, también conocido como progeria del adulto, es una enfermedad congénita que se caracteriza por un envejecimiento precoz de los adultos entre los 20 y los 30 años de edad. Los afectados por el síndrome de Werner suelen ser individuos de estatura baja, con facies de pájaro, arrugada, cataratas juveniles, pérdida precoz del cabello (alrededor de los 20 años) y habitualmente desarrollan cambios esclerodermiformes con atrofia subcutánea y adelgazamiento epidérmico. En estos pacientes también es frecuente la arterioesclerosis, la osteoporosis, la Diabetes Mellitus tipo II (45-70%), el hipogonadismo y algunos tipos de cáncer.

La principal causa de muerte de las personas afectadas por el síndrome de Werner es por cáncer, ya que tienen una mayor predisposición al desarrollo de tumores en comparación con la población general. La vida media de los afectados es de 47 años. Los tumores que con mayor frecuencia se han presentado han sido los sarcomas de partes blandas y osteosarcomas (25-37% sobre el total), seguidos de melanoma maligno (17%) y de carcinoma de tiroides (16%). Otros más minoritarios han sido el carcinoma de mama, las neoplasias hematológicas y los tumores gastrointestinales.

Este proceso se debe generalmente a mutaciones en el gen WRN, ubicado en el brazo corto del cromosoma 8 (8p12). WRN es un gen grande, compuesto por 35 exones, que codifican una proteína de 1.432 aminoácidos predominantemente localizada en el nucleolo, que posee actividad de ADN helicasa y exonucleasa. Las ADN helicasas participan en diversos aspectos del metabolismo del ADN, incluyendo la transcripción, la replicación y la recombinación. Sin embargo, sus funciones principales consisten en la detección de errores durante la replicación del ADN y su reparación, así como el mantenimiento de los telómeros –cuyo acortamiento se asocia a envejecimiento-, desempeñando un papel fundamental en la conservación de la integridad del genoma.

Se han identificado más de 60 mutaciones en el gen WRN responsables del síndrome de Werner. La mayoría de las mutaciones detectadas en el gen WRN asociadas al síndrome de Werner producen el truncamiento de la proteína y provocan la eliminación o la alteración de las señales de localización nuclear en el extremo C-terminal. De esta manera, independientemente del lugar en que se produzcan, las proteínas WRN truncadas que carecen de señales de localización nuclear no pueden entrar en los núcleos y tienen, por tanto, una funcionalidad nula. Además, la proteína acortada se descompone más rápidamente que la proteína normal de Wener, reduciendo la cantidad de esta proteína en la célula. Sin la proteína normal de Werner en el núcleo, la replicación del ADN, la reparación, y la transcripción se ven alteradas. Se está trabajando para determinar cómo las mutaciones en el gen WRN dan lugar a los signos y síntomas del síndrome de Werner.

En unos pocos casos (10-15%) en los que existen ciertas diferencias fenotípicas, el resultado en búsqueda de mutaciones en el gen WRN es negativo. Por un descubrimiento reciente se conoce que tales casos se debían a alteraciones genéticas de herencia autosómica dominante en otro gen, el LMNA, y se asocian con el llamado “Síndrome de Werner atípico”. El gen LMNA, situado en la sección 22 del brazo largo del cromosoma 1 (1q22), codifica las proteínas de envoltura nuclear lámina A y lámina C, producida una u otra mediante splicing alternativo. Estos pacientes se caracterizan por una aparición más precoz que los que presentan anomalías en el gen WRN y por una evolución más rápida de los síntomas. Además, los pacientes del síndrome de Werner atípico tienden a tener una progresión más severa de la enfermedad y una mayor incidencia de miocardiopatías.

El síndrome de Werner se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Werner, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen WRN, y su posterior secuenciación. En caso de resultado negativo se sugiere el estudio del gen LMNA mediante amplificación por PCR seguida de secuenciación directa por si se tratara del síndrome de Werner atípico.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).