Hormonas tiroideas, Resistencia generalizada a las hormonas tiroideas (Generalized thyroid hormone resistance -GTHR-) - Gen THRB
La resistencia generalizada a las hormonas tiroideas (GTHR) es una alteración caracterizada por una hiposensibilidad variable a L-triyodotironina (T3) con una marcada y persistente elevación de T3 y de tiroxina libre circulante (tetrayodotironina, T4) en asociación con niveles de TSH normales o ligeramente elevados. Los signos y síntomas asociados a GTHR pueden incluir bocio, hipotiroidismo e hipertiroidismo, estatura baja, aumento de la susceptibilidad a las infecciones, taquicardia, pérdida de audición, retraso en la maduración ósea y trastornos de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
Si la resistencia a las hormonas tiroideas afecta de igual manera a la hipófisis y la periferia se produce un incremento de T3 y T4 con niveles de TSH normales o ligeramente altos. Este es el patrón clásico de la enfermedad, pero existen variaciones. Si la resistencia a las hormonas tiroideas se encuentra más acentuada en la hipófisis que en la periferia las concentraciones de TSH, T3 y T4 estarán todas elevadas, con hipertiroidismo. Por el contrario, si la resistencia se acentúa en la periferia no podrá ser compensada por las elevadas concentraciones de T3 y T4 y derivará en hipotiroidismo.
Los receptores de la hormona tiroidea (TR) son factores de transcripción ligando-dependientes que median las actividades biológicas de T3. Son codificados por los genes THRA, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q11.2) y THRB, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p24.2). El splicing (corte y unión) alternativo de los transcritos primarios da lugar a la formación de cuatro proteínas de unión a T3 (β1, β2, β3, α1) y dos proteínas que no se unen a T3 (α2 y α3).
THRA1 y THRB1 son las proteínas más mayoritarias. THRA1 se expresa principalmente en el cerebro, corazón y huesos mientras que THRB1 abunda más en hígado, riñones y tiroides. La expresión de THRB2 se limita a la glándula pituitaria, hipotálamo, retina y oído interno y THRB3 se expresa principalmente en el corazón y en el riñón.
En el 90% de los individuos con resistencia a las hormonas tiroideas se han detectado mutaciones en el gen THRB. Hasta ahora se han localizado más de 125 anomalías en diferentes regiones, sobre todo sustituciones aminoacídicas y mutaciones sin sentido. Tienen lugar en los últimos 4 de sus 10 exones, que son lo que codifican para la región bisagra del receptor y el dominio de unión al ligando, provocando una reducción de las T3 vinculantes y/o un deterioro de la transactivación. No se han detectado en ningún caso mutaciones en el gen THRA.
Este proceso puede heredarse con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo. Un patrón de herencia autosómico dominante, significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se exprese la enfermedad. Por su parte, un patrón autosómico recesivo, implica que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con resistencia generalizada a las hormonas tiroideas (GTHR), mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen THRB, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por los exones 7, 8, 9 y 10 donde se localizan la mutaciones identificadas hasta el momento, con la posible reducción de tiempo y coste. En caso de no encontrarse la mutación en esta región, se ofrece la posibilidad de completar el estudio por el restos de exones.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).